在参加美国药学科学家协会（AAPS）PharmSci 360会议期间，凯洛格制药服务公司（Catalent Pharma Services）科学与技术咨询总监内森·贝内特接受《制药技术》®专访时表示，制药配方开发领域正发生范式转变——转向基于概念模型和机制建模的理性设计方法。贝内特指出，这种理性设计途径为新药配方开发带来了清晰度和高效性。
贝内特主张采用结构化方法替代传统试错法。"理性设计的核心是运用概念模型和机制模型形成更聚焦的假设，进而开展目标明确的实验，从而更高效地获得解决方案，"他解释道。这一转变始于构建概念模型以深度理解问题，随后建立揭示基础物理化学过程的机制模型（定量或数学模型）。贝内特补充道，半经验模型（常通过计算机模拟实现）进一步优化了假设验证和解决方案。
贝内特分享了一个近期案例：团队面对口服吸收率极低的药物时，通过体外实验精准识别出限速步骤为黏膜静水层扩散，并据此定向设计增强该过程的配方。他指出，体外实验的改进效果与体内测试结果高度一致。
理性设计模型如何变革制药问题解决？
贝内特认为这种效率优先的思维模式为行业带来切实优势："若能提出高度聚焦的假设并针对问题陈述开展工作，你将更快达成目标。这意味着更少的时间、精力和资源消耗，最终我认为能产出更优产品。"
贝内特补充道，随着制药企业面临加速创新交付的压力，理性设计框架有望塑造行业问题解决和配方优化的标准。
演讲者简介
内森·贝内特，凯洛格制药服务公司科学与技术咨询总监
贝内特是建立生物利用度低分子（包括蛋白降解剂等"超越五规则"分子）可开发性及非注射制剂策略的专家。他在药物开发领域拥有15年以上经验，历任技术与领导职务，广泛涉足小分子治疗药物的配方工作。贝内特将对药物递送的机制理解热情应用于为每个分子和目标产品特性量身定制系统，运用无定形固体分散体、控释平台、纳米晶体制剂、多颗粒系统及脂质基系统等口服技术。其经验覆盖从临床前研究、早期开发到后期临床试验及商业化的完整药物开发周期。
访谈实录
编者注：本实录为原始音视频内容的直接未编辑转录，可能存在口语化表达、非正式语言或遗漏。
你好，我是内森·贝内特，在凯洛格制药解决方案公司担任科学咨询职能。我的角色是作为内部顾问，协助客户定义问题陈述并制定制剂技术策略。
在传统制药开发的问题解决中，特别是在配方和工艺开发领域，我们历史上常采用大量试错方法——虽然形成假设，但会开展海量实验尝试所有可能性以解决问题。理性设计概念则是运用模型（概念模型和机制模型）形成更聚焦的假设，进而通过目标明确的实验更高效地获取解决方案。
核心在于效率。试错实验方法需要巨大工作量才能最终获得稳健解决方案，而这些基于机制驱动、假设驱动的实验设计，使我们能够运用科学最佳实践构建对系统的理解，更高效地达成更优解决方案。
我将其分为三层：首先建立概念模型，即在脑海中形成所研究系统实际运作的图景。完成后，便能针对分子问题（如开发配方时）形成真正假设——所有制剂开发都是问题解决过程，明确问题至关重要。概念模型为此提供假设形成框架。其次是机制模型层（有人称定量模型或数学模型），即药物分子物理情境及所探究问题（如吸收或稳定性）的基础物理原理。掌握定量机制模型后，便能形成更具体假设：该过程发生速度如何？预期进展程度多大？最后是经验或半经验模型层，此时机制与概念已被转化为实际计算机程序，可运行模拟。这些工具适用于制药开发的各类问题，如药代动力学吸收、化学稳定性或不同制药工艺的流程建模。我们运用从概念到机制再到半经验模型的完整框架，描述待解问题并开发实际解决方案。
近期工作有个绝佳案例：我们开发一种口服吸收率极低的化合物时，首先追问原因。基于概念模型——所有分子必须进入胃肠道、溶解、穿过黏膜静水层扩散至上皮并穿透上皮进入系统循环——我们质问：为何该分子难以实现？根本限速步骤是什么？通过系列体外实验，确认限速步骤为黏膜静水层（黏液层）扩散。据此，我们未采用试错法尝试所有可能配方，而是聚焦关键问题：如何提升扩散速率？实验室中开发数种针对性配方后，体外实验证实其有效增强扩散速率。选取最优方案进行体内研究，惊喜发现体外扩散增强效果与体内增强因子高度吻合。我们精准定位核心问题，构建解决方案的概念框架，验证特定假设，从而更快速高效地获得可行方案。
我反复强调效率——即获得可行配方的流程效率。若耗费巨量时间尝试所有可能性以寻找有效方案，便浪费了大量资源。但若能提出高度聚焦的假设并攻克问题陈述，你将更快抵达目标。这意味着更少的时间、精力和资源消耗，最终我认为能产出更优产品。这是更优化的成果。
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