图示摘要。来源：《分子细胞》(2025) DOI: 10.1016/j.molcel.2025.06.012
遗传性疾病脆性X综合征的成因是患者无法产生脆性X蛋白(FMRP)。这种蛋白质对正常大脑发育至关重要，能够调控大脑在接收外部体验和环境信息时蛋白质合成的时间和位置，从而支持大脑的可塑性。
明确FMRP如何在大脑中发挥这种调控作用，对于开发脆性X新疗法至关重要，但这项研究长期以来充满挑战。
在《分子细胞》最新发表的研究中，罗切斯特大学医学与牙科学院的科学家阐明了FMRP的工作机制及其缺失时导致的变化。该研究推翻了领域内的主流理论，为从分子层面开发疗法建立了新基础。
分子刹车机制
资深作者、RNA生物学家Lynne Maquat教授将FMRP比作大脑细胞的"分子刹车片"。蛋白质的合成需要在精准时空进行，以支持学习记忆、适应新体验和应对损伤。
就像绿灯亮起时松开刹车释放动能，FMRP会在接收到大脑信号后解除对蛋白质生产的抑制。通过与信使RNA(mRNA)相互作用，FMRP控制这个过程。mRNA负责将细胞核内的遗传指令传递到细胞质进行蛋白质翻译。
Maquat团队发现FMRP会物理隔离约四分之一的mRNA——通过收集保护这些分子同时阻止其产生蛋白质，并将其运输到大脑细胞特定位置。当FMRP将mRNA送达目标位置后，会等待大脑发出"松开刹车"信号，随后释放mRNA进行蛋白合成。
当FMRP缺失时（如脆性X患者），就像繁忙路口失去刹车系统，必然导致混乱。此时mRNA在细胞内无序运输，随机产生蛋白质，这种失控环境引发大脑认知与行为异常。
"目前尚无治愈脆性X的有效方法，现有治疗也难以满足需求。"作为罗切斯特大学RNA生物学中心主任的Maquat表示，"临床试验始终基于基础研究发现。我们需要明确细胞分子机制才能开发治疗靶点，否则就像在黑暗中摸索。"
科学验证过程
团队在小鼠和人类脑细胞中分析FMRP活性。此前学界认为FMRP通过"核糖体阻滞"机制调控蛋白合成——即触发细胞蛋白工厂（核糖体）暂停mRNA的翻译过程。
通过精密的细胞实验和成像分析，团队证实FMRP实际通过"隔离绝缘"mRNA而非阻止其翻译来实现调控。主要作者Chris Pröschel教授强调："当我们挑战现有结论时，必须确保研究的严谨性。我们设计了大量严格测试，通过多重验证机制得出发现。"
研究人员计划利用冷冻电子显微镜（cryo-EM）和冷冻电子断层扫描（cryo-ET）技术，解析FMRP绝缘的mRNA结构。"结合生物化学技术和成像技术，我们希望在原子层面揭示FMRP如何沉默mRNA合成蛋白质。"Maquat补充道。研究团队具备神经生物学和冷冻电镜领域的专家优势，将攻克技术挑战。
共同作者Elizabeth Abshire博士指出："了解正常运作机制是修复遗传异常的关键。现在我们明确了FMRP功能，这为设计针对性疗法奠定了基础。"
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