根据伦敦大学学院(UCL)研究人员主导的一项新分析，如果没有单个基因(APOE)的作用，潜在上超过90%的阿尔茨海默病病例将不会发生。科学家们还发现，如果没有该基因的影响，近一半的所有痴呆症病例可能也不会出现。
研究人员表示，这项发表在《npj Dementia》期刊上的发现，将这一基因（及其产生的蛋白质）凸显为一个强大但尚未得到充分认识的药物开发靶点，有可能预防或治疗大部分痴呆症。
APOE基因长期以来一直与阿尔茨海默病有关。该基因有三种常见类型（等位基因），称为ε2、ε3和ε4。每个人携带两个APOE基因，形成ε2、ε3和ε4变体的六种不同组合。
在1990年代，遗传学家确定，携带一个或多个ε4变体的人比携带两个更常见遗传的ε3变体的人面临更高的阿尔茨海默病风险，而ε2组相对于ε3携带者经历的风险较低。
主要作者Dylan Williams博士（伦敦大学学院精神病学系和UCL终身健康与老龄化研究中心）表示："长期以来，我们低估了APOE基因对阿尔茨海默病负担的贡献。APOE的ε4变体被痴呆症研究人员认为是有害的，但如果没有常见的ε3等位基因的额外影响，许多疾病将不会发生，而ε3通常被错误地认为在阿尔茨海默病风险方面是中性的。
当我们考虑ε3和ε4的贡献时，我们可以看到APOE几乎在所有阿尔茨海默病中都可能发挥作用。因此，如果我们知道如何降低ε3和ε4变体给人带来的风险，我们可能能够预防大多数疾病的发生。"
研究方法与关键发现
这项研究是迄今为止对因APOE常见变异而在人群中产生的阿尔茨海默病和痴呆症病例比例最全面的建模。研究人员汇总了ε3和ε4等位基因与阿尔茨海默病、任何形式的痴呆症以及导致阿尔茨海默病的脑部变化风险增加相关的证据。
这项研究的关键是使用了来自四项极大规模研究的数据集（共有超过45万名参与者），使他们能够找到许多属于罕见群体（携带两个ε2变体副本）的人，并首次在这样的分析中将这一群体用作低风险基线进行计算。
研究人员估计，如果没有APOE基因的ε3和ε4等位基因，72-93%的阿尔茨海默病病例将不会发生，约45%的所有痴呆症病例也不会在没有该基因影响的情况下出现。
这些估计值高于之前对APOE影响的估计，主要是因为最新研究中的研究人员同时考虑了ε3和ε4变体的作用。
四项研究结果之间的差异是由于每项研究定义和测量阿尔茨海默病和痴呆症的方式不同（包括记录的阿尔茨海默病或其他痴呆症诊断，或来自脑部扫描的淀粉样蛋白病理学证据），以及随访期的差异和研究招募中可能存在的偏差。
综合所有来源的证据表明，APOE很可能对至少四分之三的阿尔茨海默病病例负责，甚至可能更多。
对药物开发和预防的启示
这些发现表明，APOE基因应在机制和药物发现研究中优先考虑。
Williams博士表示："近年来，在基因编辑和其他形式的基因治疗方面取得了重大进展，可以直接针对遗传风险因素。此外，遗传风险也指引我们关注生理学中可以用更常规药物靶向的部分。
专门干预APOE基因，或基因与疾病之间的分子通路，可能具有巨大且可能被低估的潜力，用于预防或治疗大多数阿尔茨海默病。
APOE在阿尔茨海默病研究或作为药物靶点方面的研究程度，显然与其全部重要性不成比例。"
阿尔茨海默病和其他痴呆疾病并非仅由APOE基因引起，即使在罕见的最高风险类别中——携带两个ε4副本的人，阿尔茨海默病的终生风险仍估计低于70%。
Williams博士解释道："大多数具有APOE ε3和ε4等遗传风险因素的人在典型寿命内不会患上痴呆症，因为与其他贡献性遗传和环境风险因素存在复杂的相互作用。理解什么因素改变了人们从APOE基因遗传的风险，是痴呆症研究人员需要解决的另一个关键问题。
例如，其他研究表明，通过改善许多可改变的风险因素，如社会隔离、高胆固醇或吸烟，在人群中可能预防或延迟约一半的痴呆症发生。
对于像阿尔茨海默病和其他导致痴呆的疾病这样的复杂疾病，减少疾病发生的方式不止一种。我们应该探索许多可能修改阿尔茨海默病和痴呆风险的选项，包括但不限于与APOE相关的策略。
尽管如此，我们不应忽视这样一个事实：如果没有APOE ε3和ε4的贡献，大多数阿尔茨海默病病例将不会发生，无论这些变体携带者一生中继承或经历了哪些其他因素。"
这项研究由伦敦大学学院(UCL)和东芬兰大学的研究人员进行。
阿尔茨海默病研究英国的科研总监Sheona Scales博士表示："这项研究强调，比之前认为的更多的阿尔茨海默病病例与APOE基因相关。然而，并非所有携带这些变异的人都会发展为阿尔茨海默病，这表明遗传与其他痴呆风险因素之间存在复杂关系。
尽管APOE与阿尔茨海默病有关联，但临床试验中很少有治疗方法直接针对这一基因。这项研究的结果表明，对APOE的进一步研究对于开发未来阿尔茨海默病的预防和治疗策略非常重要。"
为什么APOE变体与痴呆症相关
先前的研究表明，ε4变体可能会增加痴呆风险，因为它产生的蛋白质在清除有害的β-淀粉样蛋白（形成斑块的粘性蛋白）方面效果较差。
它还扰乱脑细胞中的脂肪和能量处理，并促进炎症——这些变化可能逐渐损害神经元，使大脑更容易受到阿尔茨海默病和相关痴呆症的影响。需要进一步研究来确认这些机制，并理解为什么ε3变体相对于ε2增加了痴呆风险。
【全文结束】
