随着年龄增长，我们开始丧失大脑中的神经连接——而神经科学家尚未明确其原因。但现有证据日益表明，突触（即大脑思维、学习和记忆能力的核心枢纽）的损失，是老年认知衰退与痴呆症上升的关键因素。
如今，在骑士大脑韧性计划支持下，研究人员发现新线索，将突触损失与大脑衰老的另一标志性特征——脑细胞分解回收受损蛋白能力的衰退——联系起来。这项发表于2026年1月21日《自然》杂志的研究显示：突触蛋白对此类与年龄相关的废物清除障碍尤为敏感。在老年阶段，突触蛋白降解速度显著减慢，更易堆积成神经退行性疾病的特征性蛋白团块，并更容易进入小胶质细胞——这种负责修剪受损突触的免疫细胞。
研究首席作者、斯坦福医学院神经病学与神经科学系讲师伊恩·古德纳指出，这些发现是揭示大脑废物管理系统、小胶质细胞与神经退行性疾病新关联的系列成果之一，可能为人类脑衰老机制提供关键洞见。古德纳解释道："我们已知认知功能与突触密度在人类大脑衰老过程中同步下降，同时观察到小胶质细胞随年龄增长功能愈发失调。若小胶质细胞持续摄入突触的受损蛋白，可能因超负荷运转而功能异常，最终对脑健康产生毁灭性影响。"该研究由骑士大脑韧性计划主任、斯坦福医学院神经病学与神经科学系陈DH讲席教授托尼·怀斯-科雷担任资深作者。
探测蛋白的新工具
这项成果源于更广泛的神经元蛋白生命周期研究项目，旨在探究其随年龄变化的规律。研究团队与斯坦福大学人文与科学学院萨拉凡人类健康化学工程医学研究所所长、安妮·T·和罗伯特·M·巴斯讲席教授卡罗琳·伯托齐合作，开发了受其诺贝尔奖生物正交化学研究启发的工程化追踪蛋白。
古德纳团队设计了两步标记流程：首先通过基因改造酶，使其在蛋白合成时添加特殊标记的非天然氨基酸；该酶专一性识别此标记氨基酸，并将其运送至新生蛋白完成标记。研究人员借此测量神经元蛋白寿命，探究新合成蛋白在脑内通常存留多久后被分解回收。
团队对比了不同年龄阶段小鼠（幼年4周、中年12月、老年24月）的蛋白代谢周期，发现老年小鼠蛋白回收平均耗时是年轻小鼠的两倍，表明蛋白平衡系统显著衰退。此外，老年小鼠体内蛋白更易聚集成类斑块聚集体——这与多种神经退行性疾病中细胞垃圾堆积现象高度相关。古德纳推测："蛋白回收缓慢或许正是因其聚集成难以分解的形态。"
突触损失的机制关联
研究同时阐明了为何突触在神经退行性疾病中首当其冲。数据显示，尽管机制尚未明确，但老年阶段突触蛋白的降解速度比其他神经元蛋白更缓慢。这些持久性突触蛋白也更容易溢出至小胶质细胞——其突触修剪功能被认为是阿尔茨海默病的关键前兆。
研究发现，大量突触蛋白在小胶质细胞内积聚于溶酶体中，而溶酶体正是细胞分解蛋白及其他物质的"处理器"。该结果与学界日益关注的溶酶体功能障碍致病理论相吻合（研究团队与工程学院化学工程系及医学院遗传学系助理教授蒙瑟·阿布-雷梅莱赫实验室就此展开合作）。
综合来看，这些发现支持"神经退行性疾病与脑内废物管理失效密切相关"的新观点：当细胞无法有效分解受损蛋白时，垃圾在神经元与小胶质细胞内堆积，可能破坏其正常功能。古德纳强调："我们初衷并非专攻突触研究，而是探究神经元整体健康衰退的通用机制，却意外发现突触蛋白对降解减缓和聚集现象尤为脆弱。"
未来研究需解答的关键问题包括：为何突触蛋白对此类衰退格外敏感？这能否解释突触在神经退行性疾病中的首当其冲地位？受损神经元蛋白对小胶质细胞功能的具体影响如何？由于小胶质细胞主导受损突触的修剪，这些变化最终将如何导致突触损失与认知衰退？
该研究还为临床应用奠定基础：通过标记技术追踪脑外循环的神经元蛋白，可为蛋白回收异常提供早期预警信号。古德纳展望："若能将此系统应用于衰老及疾病状态下血液中神经元源性蛋白的研究，我们有望发现新的脑健康生物标志物，帮助医生比现有手段更早识别阿尔茨海默病等疾病。"
我们本意并非专攻突触研究，而是探究神经元整体健康衰退的通用机制，却意外发现突触蛋白对降解减缓和聚集现象尤为脆弱。
伊恩·古德纳，斯坦福医学院神经病学与神经科学系讲师
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