基因影响超越个体的肠道微生物组
加州大学圣地亚哥分校 2025年12月19日
肠道微生物组——由消化道中数万亿微生物组成——对消化和整体健康至关重要。饮食和药物塑造了这些微生物生态系统，但遗传因素的贡献一直较难确定。现在，一项关于大鼠的新研究——作为理解人类肠道的模式生物——发现大鼠肠道微生物组的组成不仅受大鼠自身基因的影响，还受到与其共同生活的其他大鼠基因的影响。
这一发现揭示了基因和社会互动相互交织的新方式：通过在个体间移动的共生肠道微生物的交换。这些发现有助于阐明基因和微生物组在人类疾病中如何相互作用。这项由加州大学圣地亚哥分校和巴塞罗那基因组调控中心(Centre for Genomic Regulation)研究人员领导的研究于2025年12月18日发表在《自然通讯》(Nature Communications)上。
在人类中，只有两个基因被可靠地与肠道细菌联系起来：乳糖酶基因，它影响消化牛奶的微生物并决定成年人是否能消化牛奶；以及ABO血型基因，它通过未知机制影响微生物。可能存在更多的基因-微生物关联，但一直难以区分。
为了更好地理解基因如何塑造微生物组，研究人员转向了大鼠，大鼠共享许多哺乳动物生物学特征，但可以在受控条件下饲养。
"生活在它们肠道中的微生物相似但并不完全相同，"加州大学圣地亚哥分校医学院精神病学系基础研究副主任、合著者亚伯拉罕·帕尔默(Abraham Palmer)博士说。
结合来自4000只基因独特大鼠的遗传和微生物组数据——这些大鼠来自美国不同设施的四个队列——使研究人员能够测试哪些遗传效应在不同环境中保持一致。
"我们感兴趣的是知道这些动物的遗传变异性是否会对其肠道中的微生物产生影响。这是一个很好的机会，因为所有动物都吃相同的食物，所以我们不必担心基因通过食物选择影响其微生物组等问题。这是一个更简单的系统。"
亚伯拉罕·帕尔默(Abraham Palmer)博士，加州大学圣地亚哥分校医学院精神病学系基础研究副主任
研究团队发现了三个遗传区域，尽管四个队列的饲养条件不同，这些区域持续影响着肠道细菌。最强的关联是St6galnac1基因（该基因向肠道黏液添加糖分子）与副普雷沃菌(Paraprevotella)（一种以这些糖为食的细菌）丰度之间的关联。这一关联在所有四个队列中都被发现。
第二个区域包含形成保护性黏液层的几个基因，与厚壁菌门(Firmicutes)细菌相关。第三个区域包括Pip基因（编码抗菌肽）以及与鼠杆菌科(Muribaculaceae)（一种在啮齿动物和人类中都常见的细菌家族）相关。
基因的社会生活
尽管基因不会在个体间跳跃，但微生物可以。研究发现，某些基因有利于特定的肠道细菌，这些细菌可以通过密切的社会接触传播。
"这是遗传影响通过社会接触溢出到他人的结果，"资深作者、基因组调控中心研究员阿梅莉·博德(Amelie Baud)博士说。"基因塑造肠道微生物组，我们发现重要的不仅仅是我们自己的基因。"
这项大规模研究使研究人员能够估计每只大鼠的微生物组有多少是由其自身基因解释的，又有多少是由其笼友的基因解释的。
这种现象的一个经典例子被称为"间接遗传效应"，即母亲的基因通过她提供的环境塑造其后代的生长或免疫系统。
该研究的受控条件使研究人员能够通过建立计算模型，将对个体微生物的直接影响与社会伙伴施加的间接影响分开，以一种全新的方式研究这些效应。
"由于本研究中的大鼠被分配给随机的社会伙伴，我们消除了在人类中会遇到的所有问题，因为人类在很大程度上会选择自己的社会伙伴，"帕尔默说。
研究人员发现，某些鼠杆菌科(Muribaculaceae)物种的丰度是由通过微生物交换在社会上传播的遗传效应塑造的。
考虑到这些间接的社会效应，在模型中，对于三个新发现的基因-微生物关联，总遗传影响增加了四到八倍。
"我们可能只发现了冰山一角，"博德指出，随着分析方法的改进，可能会识别出更多的微生物。
对人类健康的启示
通过证明遗传影响可以与肠道微生物传播相结合，这项工作揭示了一种新机制，即一个个体的遗传可以波及整个社会群体，改变其他个体的生物学特性而不改变其DNA。鉴于越来越多的证据表明肠道微生物组在健康中起着重要作用，如果在人类中发现类似效应，可能意味着过去的研究可能严重低估了基因对疾病风险的影响。
"尽管人类的细节与我们在大鼠中发现的不同，但这项研究指明了理解宿主和微生物基因如何共同作用产生微生物组参与的复杂疾病的机制的方向，这些疾病范围从心血管疾病到肥胖再到阿尔茨海默病，"合著者、加州大学圣地亚哥分校儿科、生物工程和计算机科学与工程学系教授、微生物组创新中心主任罗布·奈特(Rob Knight)博士说。
该研究的其他合著者包括：UCSD的邓辉·陈(Denghui Chen)、安东尼奥·冈萨雷斯(Antonio Gonzalez)、托马兹·科西奥莱克(Tomasz Kosciolek)和奥克萨娜·波列斯卡娅(Oksana Polesskaya)；巴塞罗那科学技术研究所和庞佩乌·法布拉大学(Universitat Pompeu Fabra)基因组调控中心的海伦·通内勒(Helene Tonnele)；庞佩乌·法布拉大学的费利佩·莫里略(Felipe Morillo)、豪尔赫·加西亚-卡列哈(Jorge Garcia‑Calleja)和埃琳娜·博什(Elena Bosch)；格罗宁根大学的马尔克·扬·邦德(Marc Jan Bonder)；布法罗大学的安东尼·M·乔治(Anthony M. George)、凯塔·石岩(Keita Ishiwari)、康纳·D·马丁(Connor D. Martin)、克里斯托弗·P·金(Christopher P. King)、乔丹·A·特里皮(Jordan A. Tripi)和杰里·B·理查兹(Jerry B. Richards)；田纳西大学健康科学中心的文燕·韩(Wenyan Han)、安吉尔·加西亚·马丁内斯(Angel Garcia Martinez)、滕飞·王(Tengfei Wang)和郝晨(Hao Chen)；威斯康星医学院的凯蒂·霍尔(Katie Holl)；密歇根大学的艾丹·霍瓦特(Aidan Horvath)、亚历山大·C·C·兰帕雷利(Alexander C. C. Lamparelli)、特里·E·罗宾逊(Terry E. Robinson)、谢莉·B·弗拉格尔(Shelly B. Flagel)和保罗·J·迈耶(Paul J. Meyer)；休斯顿大学的彼得·A·多里斯(Peter A. Doris)；海德堡欧洲分子生物学实验室的奥利弗·斯特格勒(Oliver Stegle)；以及维克森林大学医学院的莉娅·C·索尔伯格·伍兹(Leah C. Solberg Woods)。
该研究部分由美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)资助(项目号#P50DA037844)。
来源：
加州大学圣地亚哥分校
参考文献：
Tonnelé, H., et al. (2025). 来自远交系实验大鼠多队列分析的宿主-微生物组相互作用的遗传结构和机制。《自然通讯》。DOI: 10.1038/s41467-025-66105-z。
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