哈佛医学院的研究人员在为患有Usher综合征1F型（一种罕见的导致失聪和进行性失明的疾病）的人群开发基因疗法方面又迈出了决定性的一步。研究团队在《临床研究杂志》上报告称，一种新的基因递送方法在小鼠模型中恢复了听力，并在视网膜类器官和非人类灵长类动物中显示出改善视力的潜力。
这项实验性基因疗法提高了非人类灵长类动物视网膜中感光细胞内关键蛋白protocadherin-15的水平，如图所示（绿色）。图片：Maryna Ivanchenko
这是David Corey实验室开发的第二种Usher综合征实验性基因疗法。Corey是Blavatnik研究所的Bertarelli转化医学科学教授。早期研究表明，不同的基因递送策略在小鼠中恢复了听力。新方法提供了一个备选方案，以防第一种方法在人体试验中被证明不安全或无效。
“在没有人体临床试验的情况下，我们无法知道我们的第一种基因疗法是否能恢复正常功能，”研究的资深作者Corey说，“这种新策略为我们提供了一个备用方案，以防第一种疗法不起作用。一旦在患者中进行测试，它甚至可能比第一种更好。”
更多策略，更多治愈机会
设计带有PCDH15基因的疗法的一个核心挑战是，该基因太大，无法装入腺相关病毒（AAV）的空壳中——AAV是最常见且最安全的基因载体。
研究团队的早期策略是将PCDH15基因修剪成一个迷你基因，使其能装入AAV中。小鼠模型的Usher综合征1F型内耳毛细胞束异常，如图所示（顶部）。双AAV疗法改善了小鼠的细胞结构和功能，如图所示（底部）。图片：Maryna Ivanchenko
新策略是将完整的基因切成两半，每半插入一个AAV，然后将AAVs递送到内耳或眼睛。在那里，这两半重新结合，开始指导细胞正确合成该基因编码的蛋白protocadherin-15。
患有Usher综合征1F型的人出生时就听不见或没有平衡感，并逐渐失去视力。新方法恢复了小鼠的听力和平衡。现有的小鼠模型不会经历Usher综合征1F型中观察到的视力丧失，因此研究团队无法研究其视力是否有所改善。然而，双AAV疗法提高了人类视网膜类器官和非人类灵长类动物视网膜中感光细胞内的protocadherin-15水平。该蛋白也迁移到这些细胞的正确位置。这两个结果表明，治疗策略有一天可能会保护患者的视力。
“这些结果特别令人兴奋，因为虽然人工耳蜗可以解决人类患者的听力损失问题，但目前还没有针对Usher综合征相关视力障碍的治疗方法，”第一作者Maryna Ivanchenko说。Ivanchenko是Corey实验室的神经生物学讲师和眼科医生。
作者、资金、声明
Corey实验室的成员与瑞士巴塞尔分子和临床眼科学研究所及巴塞尔大学的同事合作。其他作者包括Daniel M. Hathaway、Eric M. Mulhall、Kevin T. Booth、Mantian Wang、Cole W. Peters、Alex J. Klein、Xinlan Chen、Yaqiao Li和Bence György。这项工作得到了美国国立卫生研究院（资助编号R01-DC016932和R01-DC020190，奖学金T32-GM007748）、Bertarelli基金会、Seamans家族和瑞士国家科学基金会（资助编号PCEFP3_202756和310030_192665）的支持。作者感谢HMS MicRoN显微镜核心设施和电子显微镜设施的支持，并表示继续得到Usher 1F协作组织的支持尤为感激。哈佛学院的校长和研究员已提交了美国临时申请号18/025,719，名为DUAL-AAV VECTOR DELIVERY OF PCDH15 AND USES THEREOF，Corey、Mulhall和Ivanchenko列为发明人。其他作者声明没有利益冲突。
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