Alexion Pharmaceuticals注射剂产品开发部III级科学家Siddhant Sojitra在AAPS PharmSci 360 2025会议上的海报展示"定义早期高浓度生物制剂配方开发的缩小规模搅拌模型"中讨论了缩小规模搅拌在高浓度生物制剂开发中的主要作用，该模型通过模拟药物产品上的机械应力进行研究。Sojitra及其同事在海报展示中解释称，这种应力通常以摇晃和混合的形式出现，贯穿药物产品生命周期的各个环节，包括制造、运输、储存和给药过程。Sojitra补充道，利用此模型可提供关键洞察，了解不同级别搅拌对药物产品的影响，最终目标是开发出更稳定的配方，使其能够在不损害药物质量或有效性的前提下承受这些机械力。
Sojitra指出，机械应力测试至关重要，因为持续搅拌会对产品质量产生显著负面影响，主要是蛋白质聚集和颗粒物形成。摇晃会使蛋白质暴露其疏水区域，导致成核和聚集，还可能使蛋白质结构展开。研究团队在海报中指出，聚集会严重损害蛋白质的效价，而颗粒物形成则会增加免疫原性风险并可能违反监管指南。
Sojitra表示，为评估生物制剂配方对这些应力的稳定性，质量属性（QAs）通过各种测试来体现，包括外观、浊度、大小/电荷变化、聚集物形成和颗粒物形成的分析。研究人员特别采用了尺寸排阻超高效液相色谱法测量高分子量物质（HMWS），使用微流成像技术检测亚可见颗粒（SVP），并采用光密度（OD）评估浊度。
该研究系统评估了三种物理搅拌模型：轨道摇床、多通道涡旋混合器和台式运输模拟器（VR5500）。比较结果显示，轨道摇床（200转/分）和涡旋混合器（1200转/分）对样品施加的机械应力比VR5500更为严重，使其适用于稳健的配方开发研究。一个关键发现是不同模型影响不同的质量属性：轨道摇床主要促进HMWS形成，而涡旋混合器更可能引发SVP生成。
基于研究结果，团队定义了适用于早期配方开发的最优科学搅拌模型。考虑到早期开发中材料限制对小规格的需求，选定的标准配置为2R规格小瓶。Sojitra及其团队表示，数据支持使用2R小瓶、最小装量1mL、水平放置，并在室温下接受轨道摇床搅拌最多24小时。这种设置提供了一种可靠且一致的方法来评估机械应力的影响，从而有助于在开发流程早期识别稳定配方。
访谈实录
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我是Siddhant Sojitra，在阿斯利康旗下Alexion的注射剂产品开发团队担任III级科学家。目前我在制药行业拥有三年以上的工作经验。我的专业领域包括生物制剂产品配方开发，特别是高浓度单克隆抗体配方。
我拥有工程学背景，在波士顿东北大学获得化学工程硕士学位。
缩小规模搅拌模型的主要作用是模拟药物产品上的搅拌应力。这种机械应力以搅拌形式存在，意味着药物产品暴露于摇晃和混合环境中，这通常在制造、运输、储存和给药过程中遇到。
缩小规模搅拌模型正是为此而设计。拥有此模型使我们能够深入了解不同级别搅拌对药物产品的影响，并帮助我们开发出更为稳定的药物产品配方，使其能够在不损害产品质量和有效性的前提下承受所有这些摇晃。
对药物产品质量的主要影响是蛋白质聚集和颗粒物形成。由于持续摇晃和搅拌，蛋白质常常暴露其疏水区域，导致成核和聚集。它还可能使蛋白质展开，而这种聚集会影响蛋白质的效价，颗粒物形成则会增加免疫原性风险，并可能违反相关指南。
药物产品的质量属性通过各种测试来体现，如外观和浊度、测量大小和电荷变化、聚集物形成、颗粒物形成。这就是药物产品质量属性的体现方式。
对于早期应力测试，我们考虑了材料限制因素。我们专注于广泛使用的小规格小瓶，数据显示，在2R小瓶中至少1mL的样品水平放置，使用轨道摇床摇晃最多24小时，为研究早期应力测试提供了一种可靠方法。
在机械应力之后，会进行各种测试，包括外观、浊度、颗粒物形成（使用微流成像技术或光阻技术）、聚集物形成（使用尺寸排阻色谱法）。这些测试使我们了解药物产品的行为表现以及搅拌对药物产品的影响。
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