一项对超过15万名试验参与者具有里程碑意义的《柳叶刀》分析挑战了数十年来关于他汀类药物副作用的警告，并呼吁根据随机对照试验的证据更新药品标签。
研究：《评估产品标签中归因于他汀治疗的不良反应：双盲随机对照试验的荟萃分析》。图片来源：roger ashford/Shutterstock.com
胆固醇治疗试验者(CTT)合作组织最近对来自随机临床试验的个体参与者水平数据进行了荟萃分析，以评估他汀产品标签中列出的潜在治疗相关健康不良事件的临床可靠性。研究结果发表在《柳叶刀》杂志上。
他汀标签列出了许多未经证实的健康风险
他汀类药物是一类通过降低低密度脂蛋白(LDL)胆固醇水平和减少血管中胆固醇积聚来预防心脏病发作和中风的药物。多项大规模随机对照临床试验已突出显示他汀治疗在降低主要心血管事件风险方面的有效性。
他汀治疗的主要已记录副作用是肌病，其特征是肌肉损伤和无力，发生率约为每10,000人年1例。横纹肌溶解症是一种由骨骼肌快速分解引起的罕见严重肌肉损伤，也被确定为他汀治疗的罕见不良反应，发生率约为每100,000人年2-3例。在他糖代谢标志物接近诊断阈值的个体中，他汀治疗已被发现会增加2型糖尿病的风险。
与随机临床试验相比，非随机观察性研究已将他汀治疗与一系列健康不良事件联系起来，包括肝功能障碍、抑郁症、认知能力下降、睡眠障碍、急性肾损伤和胰腺炎。然而，这些发现可能存在偏倚，因为观察性研究设计不允许评估治疗相关关联的因果关系。
他汀产品在其标签上提到了治疗相关不良反应的详细信息，这些信息主要基于来自非随机或非盲法证据来源的发现。这种潜在不可靠的信息可能会影响患者和医生做出准确决策的能力，进而可能导致次优的治疗决策。
在当前研究中，研究人员对胆固醇治疗试验者(CTT)合作组织的个体参与者水平数据进行了荟萃分析，以评估他汀产品标签中列出的潜在健康不良事件是否与他汀治疗有因果关系。
仅四种标签列出的不良反应在试验中得到证实
研究团队对来自19项随机、双盲试验的123,940名参与者数据进行了荟萃分析，中位随访期为4.5年。共有66种在他汀产品标签中列出的不良治疗结果被纳入可靠性评估。
在与他汀治疗相关的66种产品列出的健康不良事件中，除了已确立的肌肉相关结果和2型糖尿病外，只有四种被随机、双盲试验报告。这些不良事件包括肝转氨酶异常、其他肝功能测试异常、尿液成分改变和水肿。
对不同治疗强度的比较分析显示，肝转氨酶异常和其他肝功能测试异常的风险与高强度他汀治疗相关，在阿托伐他汀80 mg中观察到最强的信号。然而，对于尿液成分改变或水肿，未观察到这种剂量依赖性关联。
他汀的益处大于小而明确的风险
这项来自随机试验的参与者数据荟萃分析显示，产品标签中列出的大多数健康不良事件（认知障碍、抑郁症、睡眠障碍、周围神经病变等）与他汀治疗没有因果关系。
这些发现表明，他汀产品标签中列出的大多数副作用信息并未得到来自随机试验的因果证据支持，此类标签和其他官方健康信息来源可能需要修订，以便患者及其医生能够就他汀治疗做出适当知情的决策。重要的是，对大多数结果缺乏证据并不能证明非常罕见的不良反应不会发生，而是表明来自双盲随机数据的可靠因果支持不足。
该研究发现肝酶和肝功能测试异常存在剂量-反应效应。然而，高强度他汀治疗对严重肝病结局（胆汁淤积和黄疸、肝衰竭或损伤、肝炎）没有显著影响。
关于尿液成分改变和水肿，研究发现与安慰剂相比，他汀治疗参与者存在小幅超额风险，反映了尿液测试指标的实验室变化，但未能检测到剂量-反应效应，表明这些治疗相关不良事件的临床相关性不确定。
尽管该荟萃分析包含了来自23项他汀试验中超过15万名参与者的随机数据，但检测非常罕见不良事件的统计能力仍然有限。此外，由于提供数据的某些公司存在隐私问题，该荟萃分析缺乏一些来自随机试验的不良事件数据。然而，这些缺失数据占所有参与者的比例不到1%，不太可能对研究结果产生任何显著的调节作用。
总体而言，研究结果证实他汀治疗以剂量依赖的方式增加肝转氨酶水平和其他肝功能测试异常，尽管绝对超额风险和临床后果似乎较低。
这些发现强化了先前的结论，即他汀治疗的心血管益处超过其已知的副作用。监管机构应考虑修订和更新他汀产品标签和其他官方健康信息来源，以促进对他汀治疗的准确风险-收益分析。
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