脑出血患者难治性高血压的当前管理Current Management of Resistant Hypertension in Patients with Intracerebral Hemorrhage[v1] | Preprints.org

1. 引言

在美国，每年约有795,000人经历新的或复发性卒中，其中约10%至20%为出血性卒中（Tsao / Unnithan / Furie）。颅内出血（ICH）可能由高血压和脑淀粉样血管病引起的小血管疾病（原发性）或由病变或出血倾向（继发性）引起（Caplan）。不受控制的高血压不仅是ICH的最强风险因素之一，也是血肿扩大的主要贡献因素（Zhu等）。

全球估计有1亿至5亿人受难治性高血压影响，先前的荟萃分析显示，在高血压患者中，难治性高血压的患病率为5%（Buso等）。它更常见于男性患者、糖尿病患者和非洲黑人后裔（Buso等）。我们团队发表的一项研究发现，31.6%的高血压ICH患者患有难治性高血压（Hong等）。

临床上，高血压定义为收缩压大于130 mmHg或舒张压大于80 mmHg（Jones等，AHA 2025指南）。不受控制的高血压通常归因于难治性高血压，其定义为尽管使用了三种或更多不同类别的降压药物（如长效钙通道阻滞剂、ACEI/ARB和噻嗪类利尿剂），血压仍持续升高（Biffi, Acelajado, Carey）。先前的研究表明，ICH患者中的难治性高血压与ICU住院时间延长、对呼吸机支持的需求增加、血肿清除、高渗盐水治疗和尼卡地平输注相关（Hong等）。在ICH后3个月，伴有难治性高血压的ICH幸存者复发卒中的风险也更高（Biffi）。此外，难治性高血压可导致系统性疾病（如肾和心脏疾病），并可能导致可逆性后部脑病综合征、高血压脑病和眼内出血。这些并发症凸显了在ICH患者中早期启动口服降压药并在出院时充分控制血压的必要性。

在本文中，我们首先回顾了良性高血压和难治性高血压的分子基础。然后讨论了ICH患者高血压的急性管理，详细介绍了各类降压药物，接着讨论了高血压继发原因的推荐诊断检查。最后，我们探讨了ICH患者高血压的长期管理考虑因素。

2. 高血压的分子机制

血压是血流过程中对血管壁的侧向压力，由心输出量和外周血管阻力决定。根据伯努利原理和泊肃叶定律的延伸，血压的主要影响因素是血管内液体体积和血管功能障碍。高血压的机制是环境、遗传、神经和内分泌因素复杂相互作用的结果（Padmanabhan）。这些因素共同导致血管弹性、口径和反应性的功能障碍（Ma等），这些功能由血管内皮细胞和血管平滑肌细胞的信号通路变化调节。

血管功能的细胞信号传导主要涉及肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）、钙信号传导、一氧化氮-一氧化氮敏感性鸟苷酸环化酶-cGMP通路（NO-NOsGC-cGMP）以及血管重塑之间的相互作用。钙和NO-NOsGC-cGMP信号传导是可逆的，而血管重塑则不可逆。

血管通常由三层组成：内膜、中膜和外膜。内膜是血管的最内层，包含内皮细胞。内皮细胞对刺激做出反应，分泌信号分子以介导血管舒张和收缩。中膜由平滑肌细胞和细胞外基质组成。这一层调节血管收缩和舒张。外膜是血管的最外层，由成纤维细胞和松散胶原细胞外基质组成，含有淋巴细胞、神经和免疫细胞（Ma等）。

RAAS的激活导致血压升高。肾素储存在肾脏入球小动脉的近球细胞中，在肾灌注变化、β-1肾上腺素受体激活、远曲小管中钠和氯浓度增加以及低钾血症后释放（Fountain等 - RAAS概述）。肾素将肝脏制造和分泌的血管紧张素原裂解为血管紧张素I。后者没有已知的生物活性，通过血管紧张素转换酶（ACE）转化为血管紧张素II。血管紧张素II通过刺激血管平滑肌收缩、肾上腺皮质醛固酮分泌以及下丘脑加压素释放，成为血压升高的主要贡献者。它还导致钠重吸收增加和交感神经输出增加。醛固酮作为一种盐皮质激素，作用于肾单位的远曲小管后段和集合管，最终导致钠和水重吸收以及钾排泄（Scott等）。

当受到刺激时，血管平滑肌细胞释放细胞内钙储存，细胞外钙通过高电压激活的L型钙通道进入细胞。这导致细胞内钙浓度增加。钙与钙调蛋白结合，该复合物激活肌球蛋白轻链激酶，磷酸化肌球蛋白轻链促进收缩（Ma等）。NO-NOsGC-cGMP通路的激活促进血管舒张。一氧化氮在内皮细胞和红细胞中产生，并扩散到血管平滑肌细胞。然后它与可溶性鸟苷酸环化酶结合，随后产生环GMP。较高浓度的cGMP导致蛋白激酶G激活和血管舒张刺激磷蛋白磷酸化。随后，肌球蛋白轻链磷酸酶使收缩的磷酸化肌动蛋白-肌球蛋白去磷酸化，导致松弛和血管舒张。NO-NOsGC-cGMP信号传导还通过调节钠转运体减少肾素释放并促进利钠作用（Ataei）。

血管重塑主要是由于细胞外基质中过量胶原、高级糖基化终产物（AGEs）沉积、弹性纤维降解和钙化的结果。在细胞外基质中，基质金属蛋白酶负责降解胶原和明胶，但某些形式也可能促进钙化和胶原积累，最终导致弹性降低和血管"硬化"。AGEs可能由于糖尿病、高脂血症和吸烟而积累。AGEs可能沉积在细胞外基质中并形成交联，导致其他大分子沉积。与AGEs交联的胶原纤维更硬，导致血管功能障碍。动脉中膜钙化和随之而来的血管顺应性降低被认为是由于矿物质化抑制丧失和骨生成诱导的结果（Ma等）。此外，根据PATHWAY-2研究的结果，难治性高血压可能与保盐状态相关，最终导致高醛固酮-肾素比值（Williams B, MacDonald TM, Morant SV等. Endocrine and haemodynamic changes in resistant hypertension, and blood pressure responses to spironolactone or amiloride: the PATHWAY-2 mechanisms substudies. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018;6(6):464-475. doi:10.1016/S2213-8587(18)30071-8）。

高血压已被证明具有遗传性，与罕见基因突变相关的复杂多基因孟德尔遗传相关（Padmanabhan）。已确定多种与高血压相关的单基因多态性，其详细信息超出了本综述的范围。

3. ICH患者高血压的急性管理

约80%的急性ICH患者出现血压升高。持续不受控制的血压是血肿扩大的风险因素，这与更差的功能预后相关。两项具有里程碑意义的随机对照试验，INTERACT2和ATACH II，旨在确定积极的血压控制是否可以预防自发性ICH后的血肿扩大并改善死亡率和发病率。INTERACT2比较了早期将收缩压降低至<140 mmHg或<180 mmHg的结果；在积极早期降低收缩压时，不良事件无显著差异，根据改良Rankin量表（mRS）评分的序数分析，早期强化降低收缩压与90天时改善的功能预后相关。有趣的是，早期强化降低收缩压并未明显减少血肿增长，在亚组分析中，随机分组在ICH后4小时内和之后的患者之间无显著差异。尚不清楚这是由于统计能力有限，还是结果确实代表了血压降低时机的独立效应。人们假设强化收缩压降低可能具有神经保护作用或减少血肿周围水肿，从而产生下游积极的临床结果。

ATACH II研究了在急性ICH患者中早期和积极降低血压的作用，这些患者收缩压为170-200 mmHg。患者在症状发作后4.5小时内被随机分配到标准治疗组或强化治疗组。使用尼卡地平输注，标准治疗组的收缩压维持在140-179 mmHg左右，强化治疗组在随机化后24小时内维持在110-139 mmHg。虽然在随机化后24小时的神经功能恶化方面无显著差异，3个月时的死亡或残疾也无显著差异，但强化治疗组的不良肾事件发生率更高（9.0%对4.0%，p=0.002）。

两项试验得出的不同结论在很大程度上源于血压管理方案的差异，ATACH II招募了平均收缩压较高的患者，并比INTERACT2更快、更频繁地达到血压目标。重要的是，ATACH II中实现的血压目标低于INTERACT2，导致血压降低幅度更大。基于这些试验的结果，AHA指南指出，对于收缩压在150至220之间的轻度至中度急性ICH患者，早期将收缩压降至130-150 mmHg的目标值，通过限制血压变异性的方案进行平稳、持续的血压控制是安全的，可能改善功能预后（AHA指南2022）。

对INTERACT2数据的事后分析显示，基线收缩压升高、血糖升高、体温升高和抗凝剂使用是ICH后功能预后不良的独立预测因子。因此，INTERACT3被设计用来研究综合护理对ICH结果的影响。INTERACT3的结果显示，综合护理（早期强化降低收缩压（<140 mmHg）、严格控制血糖、避免发热（<=37.5°C）以及在1小时内逆转抗凝），可改善急性ICH患者的功能预后。虽然在90天时死亡或残疾方面无显著差异，但接受综合护理的患者mRS评分更好，6个月时死亡几率更低。因此，虽然早期积极的血压管理至关重要，但抗凝逆转和避免高血糖/发热也同样关键。

人们以前认为急性期积极的血压控制可能导致血肿周围缺血。随机对照试验ICH ADAPT显示，更大的血压降低（收缩压<150 mmHg对<180 mmHg）并未导致更多的血肿周围缺血或梗死。同样，ICH ADAPT2发现，新DWI病变的数量和体积不受ICH后血压控制强度的影响，进一步证实更积极的血压控制方法不太可能导致新的缺血或梗死。

鉴于这些支持积极血压控制的额外数据，INTERACT4被设计用来研究在到达医院前严格控制血压的效用。收缩压>150 mmHg且随机化前症状发作在2小时内的疑似急性卒中患者被分配到干预组（目标收缩压130-140 mmHg）或常规护理组（收缩压<220 mmHg或舒张压<110 mmHg）。该研究发现，两组在功能预后（通过mRS测量）或严重不良事件方面无统计学显著差异。次要分析和亚组分析发现，在后来被发现患有出血性卒中的患者中，早期血压降低与较差预后的几率降低相关（OR ~0.75），而对于后来被发现患有缺血性卒中的患者，强化血压降低与更差的预后相关（OR ~1.30）。鉴于这些发现，不建议在医院前进行积极的血压控制。

4. 降压药的初始选择

为维持持续的血压控制并尽量减少变异，许多入住神经重症监护室的患者开始接受连续输注降压药物。

通常，在治疗无ICH的高血压急症时，患者可能接受尼卡地平、氯维地平或硝普钠的连续静脉降压输注。虽然硝普钠是一种强效降压药，但由于其静脉扩张作用会增加脑血容量并可能加重颅内压，应避免使用。与尼卡地平相比，氯维地平起效更快、作用时间更短、输注量更小，但成本更高，停药时可能导致更多反跳性高血压。最近比较两者疗效的几项回顾性研究显示，达到目标血压的时间无显著差异（Johnson, Caltagiorone）。一项研究显示，事件发生后24小时内早期启动口服降压药可减少高血压ICH患者的ICU住院时间和医院成本（Zhu Zhu）。此外，鉴于INTERACT、INTERACT2和ATACH2显示早期积极收缩压控制的安全性，一旦获得肠内通路，启动口服降压药是合理的。

根据2025年AHA成人高血压管理指南，一线降压治疗应为血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）或血管紧张素受体阻滞剂（ARB）、钙通道阻滞剂和噻嗪类利尿剂，如氯噻酮、美托拉宗或吲达帕胺。噻嗪类利尿剂比噻嗪类更强效，在ICH中，由于可能导致或加重低钠血症和因此导致的脑水肿，通常在急性期避免使用。根据PATHWAY-2试验的结论，螺内酯作为难治性高血压成人患者的附加降压剂优于多沙唑嗪和比索洛尔（PATHWAY2），我们建议在ICH中，盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）作为ACE/ARB和CCB之后的下一线药物。如果MRA有禁忌症，其他合理的下一线药物包括阿米洛利、β受体阻滞剂、α受体阻滞剂、中枢交感神经抑制剂、双重内皮素受体拮抗剂或直接血管扩张剂（图1）。

5. ACEi/ARB

ACEi和ARB抑制RAAS信号级联的激活，因此也可能防止ICH后继发性神经元死亡并抑制动脉粥样硬化过程（Zhang等）。ACEi的禁忌症包括血管性水肿（无论是否与先前的ACE抑制剂或ARB相关）、妊娠和肾动脉狭窄。ACEi在妊娠第二和第三阶段具有致畸性。5%至20%的患者可能出现咳嗽（Bicket）。在住院环境中，急性肾损伤患者通常停用ACEi和ARB。然而，在慢性肾病（CKD）患者中，肌酐高达3.0 mg/dL时使用ACEi被认为是安全的。事实上，没有任何肌酐水平是绝对禁忌症（Bicket）。在糖尿病和CKD患者中，ACEi和ARB被2025年AHA指南推荐为一线药物，因为它们具有肾脏保护作用并减少尿白蛋白排泄。根据HOPE试验的结果，ACEi雷米普利显著降低了55岁以上糖尿病患者（至少有一个其他心脏风险因素）的死亡、心肌梗死和卒中率（Yusuf等）。在一项比较ACEi和ARB的研究中，疗效无显著差异，但ARB通常具有较低的胃肠道出血、胰腺炎、血管性水肿和咳嗽风险（Chen等）。在非脑叶ICH患者中，与其他类别的降压药相比，ACEi/ARB与改善90天功能预后相关（通过mRS和Barthel指数测量），独立于血压控制（Ridha等）。当进一步分层时，ARB显示出统计学上显著的有利结果，而ACEi则没有（Ridha等）。

6. 钙通道阻滞剂（CCB）

钙通道阻滞剂通过与血管平滑肌、心脏和胰腺中的L型电压门控钙通道结合，防止钙内流（McKeever）。

非二氢吡啶类CCB，如地尔硫卓和维拉帕米，抑制窦房结和房室结，降低心脏传导和收缩力（McKeever）。维拉帕米和地尔硫卓是CYP3A同工酶抑制剂，因此与他汀类药物、苯二氮卓类药物、丁螺环酮、西地那非和环孢素联合使用时应谨慎。由于可能加重心动过缓和心输出量，非二氢吡啶类药物禁用于射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）、二度或三度房室传导阻滞以及病态窦房结综合征。

二氢吡啶类CCB（氨氯地平、非洛地平、尼莫地平、尼卡地平和硝苯地平）对心脏的结合最少，主要促进外周血管舒张；它们在ICH后血管痉挛、高血压和偏头痛中最有用。

部分由于其更长的半衰期（30-50小时对2小时）和更慢的起效时间（6-12小时对30-60分钟），氨氯地平比硝苯地平更受青睐，因为它显示出更高的依从性、更高的绝对和相对治疗覆盖率、更一致的血压控制以及更少的不良事件和治疗中断（Mounier-Vehier）。特别是当存在依从性担忧时，氨氯地平在整体降压效果方面显示出更大的有效性，因为它24小时后（79%对30%）和72小时后（61%对25%）的血浆浓度高于硝苯地平（Huang等）。与硝苯地平不同，氨氯地平可以碾碎，这对于有ICH和吞咽困难的患者非常重要。

7. 噻嗪类

噻嗪和噻嗪类利尿剂通过阻断肾单位远曲小管中的钠-氯通道，抑制钠重吸收（Anisman等）。噻嗪类利尿剂包括氢氯噻嗪（HCTZ）、氯噻嗪和甲氯噻嗪，而噻嗪类利尿剂包括吲达帕胺、美托拉宗和氯噻酮。不良反应包括低钾血症、低钠血症、代谢性碱中毒、高钙血症、高血糖和高尿酸血症。在高剂量时，噻嗪类可能导致高脂血症。考虑到低钠血症风险和可能加重脑水肿的可能性，噻嗪类甚至更甚噻嗪类利尿剂在ICH患者高血压急性治疗中的效用有限。

8. 盐皮质激素受体拮抗剂（MRAs）

盐皮质激素受体除了介导肾脏中醛固酮的作用外，还在肾外信号传导中发挥作用，其下游效应可能影响血压调节。这些包括交感神经系统的激活、内皮功能障碍和血管平滑肌细胞的刺激（Maiolino等）。由于原发性醛固酮增多症是继发性高血压的常见原因（Maiolino等），而难治性高血压患者常因利尿剂引起的钠耗竭和随后的RAAS激活而发展为继发性醛固酮增多症，因此MRAs是高血压二线治疗的良好选择。如前所述，PATHWAY 2表明螺内酯作为附加药物比其他类别的抗高血压药物更有效。PATHWAY2的结果表明，螺内酯的益处似乎与基线血浆肾素水平降低相关，支持增加的钠潴留导致难治性高血压的假设。鉴于MRAs可能导致钾排泄受损，这类降压药应避免用于血清钾高于5.5 mmol/L的患者。

9. 阿米洛利

阿米洛利是一种保钾利尿剂，抑制远端肾单位、肺和结肠中的上皮钠通道。在远曲小管和皮质集合管中，阿米洛利减少钾、质子、钙和镁的分泌，并可能导致轻微的钠排泄。长期使用可能减少尿酸排泄。虽然AHA不建议阿米洛利作为高血压管理的初始药物，但它被FDA批准与噻嗪类药物联合用于治疗CHF或高血压以改善低钾血症（Almajid）。在韩国进行的一项开放标签、盲法终点随机临床试验中，阿米洛利在降低家庭血压方面不劣于螺内酯（Lee等）。

10. β受体阻滞剂

β受体阻滞剂通过拮抗心脏和平滑肌中的β-1和β-2肾上腺素受体，降低心脏变时和变力效应，从而降低心率、血压和心输出量（Farzam）。非选择性β受体阻滞剂（如普萘洛尔）结合β-1和β-2受体，而β-1选择性β受体阻滞剂（阿替洛尔、美托洛尔和艾司洛尔）仅结合β-1。卡维地洛和拉贝洛尔被认为是α和β双重受体阻滞剂，结合β-1、β-2和α-1受体。作为高血压单药治疗，β受体阻滞剂通常不推荐，因为其他选择如CCB、ACE-I和ARB显示出更大的益处（Lindholm）（Wiysonge）。

然而，当与不同机制的药物联合使用时，它们可显著降低血压，因此推荐作为下一线药物。2023年的一项荟萃分析显示，将β受体阻滞剂添加到非β受体阻滞剂单药治疗中显著降低了收缩压和舒张压，结果在不同非β受体阻滞剂类别（ACEi/ARBs、CCBs、利尿剂）中一致（Guo）。在加拿大一项对138名高血压ICH患者的研究中，阿替洛尔显著降低了死亡率、SIRS率和肺炎率，但与未接受阿替洛尔的患者相比，在90天时未显示统计学上显著的预后改善（Kalita等）。

11. α-1受体阻滞剂

α-1肾上腺素受体阻滞剂防止去甲肾上腺素与前列腺平滑肌和血管平滑肌上的受体结合。去甲肾上腺素与α-1受体结合减少导致血管舒张，降低外周血管阻力，最终降低血压（Mathur等）。常用的α受体阻滞剂包括多沙唑嗪、特拉唑嗪和哌唑嗪。

根据ALLHAT高血压试验，与氯噻酮相比，多沙唑嗪在失代偿性CHF、心绞痛和卒中方面有统计学上显著的增加，因此通常不作为一线降压药使用（Cushman等）。α受体阻滞剂仍被用作二线或三线药物，特别是对于合并良性前列腺增生的患者。

在一项评估α受体阻滞剂剂量相关血压降低效果的1496篇出版物的荟萃分析中，多沙唑嗪和特拉唑嗪的血压降低效果相似（Heran等）。效果似乎适中，平均降低收缩压约5至8 mmHg（Heran等）。

12. 中枢交感神经抑制剂 - α-2肾上腺素受体激动剂

激活位于蓝斑的中枢α-2a和2c受体产生镇静、镇痛和交感神经抑制作用。α-2b受体最常见于血管平滑肌上，这些受体的激动导致加压作用。

在高血压管理中最常用的α-2受体激动剂是可乐定。该类药物的其他成员包括胍法辛、甲基多巴、胍那苄、莫索尼定、利美尼定和右美托咪定（Vongpatanasin等）。可乐定是一种α-2激动剂，有贴片和片剂两种剂型。突然停药会在停药后36至72小时内引发反跳性高血压，因此对于依从性差的患者来说不是理想药物（Vongpatanasin等）。对于伴有阵发性交感神经过度活跃或高活性谵妄的ICH高血压患者，它可能有用。

右美托咪定是一种选择性α-2肾上腺素受体激动剂，主要用于镇静。在低剂量下，它对中枢和外周α-2受体保持选择性，导致镇静、心率降低和系统血管阻力降低，从而降低血压。推注或高剂量输注会降低α-2受体的选择性，并导致外周α-1和α-2b受体激活，引起系统性高血压。因此，在将高剂量右美托咪定用作ICH患者的镇静剂时应谨慎（Vongpatanasin等）。

13. 双重内皮素受体拮抗剂

内皮素-1通过其在内皮素-A和内皮素-B受体上的作用介导血管收缩。Aprocitentan是一种双重内皮素-A和B拮抗剂，于2024年获得FDA批准用于治疗高血压。在一项多中心、盲法、随机、平行组III期研究（PRECISION）中，Aprocitentan在12.5和25 mg每日剂量下比安慰剂降低血压约4 mmHg，第40周时效果持续。它的半衰期约为44小时，因此对于依从性有问题的患者可能有用（Chapman等）。

14. 直接血管扩张剂

直接血管扩张剂，如肼屈嗪和米诺地尔，通过降低外周血管阻力来降低血压。这种外周阻力的降低被动脉压力感受器检测到，通常导致代偿性心动过速。

肼屈嗪被认为通过抑制肌浆网中的钙释放来促进血管舒张，从而防止肌球蛋白磷酸化和平滑肌收缩。肼屈嗪通常每天服用三到四次，因此如果依从性是个问题，则不是理想的药物。

米诺地尔激活血管平滑肌中的三磷酸腺苷调节钾通道，导致细胞内钾浓度降低和平滑肌松弛。当与β受体阻滞剂和利尿剂联合使用时，它已被证明是降低严重或难治性高血压患者血压的有效药物。一些研究表明，米诺地尔也可能有助于防止肾病进展。如果患者卧位舒张压低，它可以每天一次或分多次服用（McComb等）。

15. 硝酸盐

硝酸盐通过提供一氧化氮导致血管舒张，如前所述。这类药物包括硝酸甘油、单硝酸异山梨酯和二硝酸异山梨酯。这些通常用于治疗心绞痛，可用作高血压治疗的辅助药物，特别是单硝酸异山梨酯。应注意，硝酸盐未获FDA批准用于高血压管理，不推荐作为高血压的一线治疗（2025年AHA高血压指南）。然而，二硝酸异山梨酯与肼屈嗪联合使用被推荐用于减少HFrEF的后负荷，特别是在黑人患者中（2025年AHA高血压指南）。由于可能导致严重低血压，硝酸盐不应与西地那非、他达拉非、伐地那非和阿伐那非联合使用。

16. 继发性高血压的检查

难治性高血压应与难治性高血压（定义为使用五种或更多降压药物后血压仍升高）区分开来，并排除由于不依从、白大衣综合征或血压测量不当导致的表观难治性高血压。一旦确诊难治性高血压，应进行继发性高血压的检查。应筛查睡眠障碍（睡眠呼吸暂停、不安腿综合征等）、原发性醛固酮增多症、肾实质疾病、肾动脉狭窄、嗜铬细胞瘤/副神经节瘤和内分泌疾病（Carey等，AHA难治性高血压）。

破碎的、质量差的睡眠通过增强交感神经活动和RAAS功能障碍导致血压升高。在阻塞性睡眠呼吸暂停患者中，CPAP治疗的依从性增加可适度且成比例地降低血压（平均2至5 mmHg）。通常需要辅助降压药。多导睡眠图可能并非所有患者都需要，但应筛查OSA的体征和症状。

原发性醛固酮增多症是难治性高血压的常见原因，约占此类患者的20%。与原发性高血压患者相比，原发性醛固酮增多症患者心血管疾病风险更高（卒中风险增加4.2倍，心肌梗死风险增加6.5倍，心房颤动风险增加4.2倍），这归因于醛固酮对心脏和血管的毒性作用。筛查可通过检查血浆醛固酮与肾素比值（ARR）进行，在患者坐位至少30分钟后于早晨采样。如果筛查呈阳性，即ARR大于20-30，则应进行确认性检测。

肾脏超声和多普勒可用于评估肾实质疾病和肾动脉狭窄。肾实质疾病，如慢性肾脏疾病，通过损害钠排泄和液体潴留导致难治性高血压。CKD也可能是未经治疗的高血压的结果。肾动脉狭窄最常见于动脉粥样硬化疾病，但也可能发生在Takayasu动脉炎、纤维肌性发育不良或放疗后。肾动脉狭窄引起的慢性肾缺血导致RAAS激活，从而加重高血压。

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤是罕见但重要的难治性高血压原因，表现为高血压的阵发性发作。这些肿瘤的诊断通常延迟3年，多达三分之一的病例是遗传性的。筛查可通过测量循环儿茶酚胺代谢物进行：血浆游离或尿分段甲氧基肾上腺素。原发性高血压患者也可能甲氧基肾上腺素升高。因此，如果初次筛查升高，应重复这些检查。这通常后跟成像以检测肿瘤，使用CT、MRI和核扫描（如MIBG和PET扫描）的组合。

甲状腺疾病（甲状腺功能亢进和减退）、甲状旁腺功能亢进、先天性肾上腺增生和肢端肥大症等内分泌疾病也可能导致难治性高血压。筛查可通过TSH/T4/T3以及血清钙、钾、肾素和醛固酮的测量进行。如果临床怀疑度高，肢端肥大症患者通常血清胰岛素样生长因子-1（IGF-1）水平升高，口服葡萄糖负荷后血清生长激素水平也可能升高且不抑制。诊断或怀疑时，可能需要咨询肾脏病学、心脏病学、内分泌学和/或风湿病学以完成检查并启动适当治疗。

17. 难治性高血压长期管理的考虑因素

与没有难治性高血压的患者相比，难治性高血压患者不良结局的风险更高。在中位3.8年的随访中，他们发生心肌梗死、心力衰竭、卒中、CKD或死亡的可能性高47%（Carey等，AHA难治性高血压）。ICH幸存者3个月时持续升高的血压测量值与更高的复发性卒中风险和死亡率相关（Biffi等）。因此，应仔细优化患者的降压方案，以确保药物治疗的依从性。这可以通过选择给药频率较低的药物（每天一次或两次）以及在有组合药片时选择组合药片来实现（AHA 2025指南）。

应鼓励生活方式改变，包括定期锻炼和减重。每周三次、持续8至12周的跑步机步行已被证明可显著降低难治性高血压患者的日间动态血压（Dimeo等）。体重指数大于30 kg/m²是难治性高血压的独立风险因素（Carey等，AHA难治性高血压）。应建议患者遵循心脏健康饮食（DASH饮食，减少钠摄入，消除酒精摄入）。

出院后，患者应定期随访其初级保健医生、神经重症监护团队和血管神经病学医生。该人群中许多患者以前未与初级保健医生建立联系；这一点至关重要。由于他们的大部分随访护理与他们被送入重症监护室的疾病有关，而不是其他初级医疗疾病，因此在诊所环境中继续由重症监护团队护理是一个重要的补充（Salasky等）。关于该人群中最佳随访频率的文献很少，应进一步研究该主题。

18. 结论

充分控制血压仍是ICH治疗的基石。将收缩压早期降至130-150 mmHg的目标值并保持平稳、持续的血压控制，可能改善轻度至中度ICH患者的功能预后并减少血肿扩大。难治性高血压在急性自发性脑出血患者中很常见。在以最大耐受剂量启动钙通道阻滞剂和ACEi/ARB的口服降压药后，下一线降压药应根据患者的合并症进行调整。一旦确定难治性高血压，除了转诊给适当专家外，还应进行继发性高血压的检查。

图1. 脑出血和收缩压升高患者急性血压管理的建议算法。缩写：ACEi = 血管紧张素转换酶抑制剂；ARB = 血管紧张素受体阻滞剂；ARNi = 血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂；BP = 血压；CCB = 钙通道阻滞剂；CHF = 充血性心力衰竭；ICP = 颅内压；ICH = 脑出血；IV = 静脉；MRA = 盐皮质激素受体拮抗剂；SBP = 收缩压。

表1. INTERACT2、ATACH II、INTERACT 3和INTERACT 4试验摘要。

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