摘要
冠状动脉疾病（CAD）的风险因素和亚临床病理生理学始于儿童期，然而识别适合进行初始预防的候选者仍然具有挑战性。多基因风险评分（PRS）提供了一种从出生起就存在的基于DNA的风险标志物，可以根据终生CAD风险对儿童进行分层。我们利用卫生经济学模型评估了在儿童中实施PRS指导的CAD预防的潜在临床效用和成本效益。一个马尔可夫模型比较了在一个假设的10,000名儿童队列中，PRS指导的预防与标准预防的效果。假设PRS分布前20%的儿童（n=2,000）接受行为干预。假设成年期PRS分布前20%的人群10年CAD发病率为12%，且预防性干预可带来保守的30%相对风险降低，PRS指导的预防预计可在2,000名高危儿童中预防72例CAD事件（绝对事件减少率3.6%），投资回报率为3614%。PRS能够实现早期、有针对性的预防，改善预后并降低终生成本。
引言
冠状动脉疾病（CAD）仍然是全球发病率和死亡率的主要原因。来自Bogalusa心脏研究和Young Finns研究等纵向研究的证据表明，动脉粥样硬化起源于儿童期，早期的风险因素——包括肥胖、血脂异常和高血压——会持续到成年期，并预测亚临床和临床动脉粥样硬化。这些发现强调了在儿童期启动初始预防以减轻CAD终生负担的重要性。
当前的儿科筛查——主要依赖血脂谱和家族史——只能识别出部分高危个体，并且常常忽略那些具有显著遗传易感性的个体。多基因风险评分（PRS）提供了一种有前景的解决方案，它通过将众多常见遗传变异的影响聚合成一个单一的、可量化的CAD遗传风险测量指标。与传统风险因素不同，PRS提供了一种终生、稳定且独立的风险预测因子，不受年龄或生活方式的影响，能够在临床疾病出现之前实现早期分层。尽管在成人中已得到广泛验证，但PRS在儿科中仍未得到充分利用，尽管它有可能在血管发育的关键窗口期实现早期识别和有针对性的干预。
新兴数据支持PRS在青少年中的相关性。高PRS与更大的斑块负担和亚临床动脉粥样硬化相关，即使在血脂水平正常的儿童中也是如此。儿科干预措施，例如STRIP试验中实施的干预措施，已证明在生命早期启动可带来持久的心脏代谢益处。此外，建模研究表明，PRS指导的预防可将终生CAD风险降低高达30%。然而，很少有研究评估PRS融入儿科护理的情况，也没有研究评估其长期临床或经济影响，儿科PRS的成本效益证据存在空白。
在本研究中，我们评估了PRS用于指导儿童早期CAD预防的潜力。我们首先进行了文献计量分析，以描述全球研究趋势并确定儿科PRS研究中的空白。然后，我们开发了一个基于理论模拟的卫生经济学模型，以估计在高收入环境中对儿童实施PRS指导的CAD预防策略的长期临床结果和成本效益。为了解决儿科CAD-PRS数据稀缺的问题，我们将文献计量学回顾与理论经济模型相结合，以预测儿童期PRS指导预防的长期影响。
结果
文献计量学结果
我们的文献计量学分析确定了1,355项儿科PRS研究（1999-2024年），其中461项关注心脏代谢特征。引人注目的是，在欧裔人群队列中使用传统队列（PDAY、Bogalusa、Young Finns）进行的CAD特异性研究只有三项。这种差异持续存在，尽管来自成人的证据表明PRS改善了CAD预测。一项配套的成人搜索发现1,034项CAD-PRS研究，揭示了345:1的儿科CAD研究赤字。发表趋势显示自2011年以来产出加速增长（+3250%），但CAD仅占儿科心脏代谢PRS研究的不到1%。地理分析显示，92%的研究来自高收入国家，不到5%涉及非欧洲人群——这是一个关键的局限性，考虑到多祖先证据表明PRS性能存在差异。
使用PDAY数据，Salfati等人证明，CAD遗传风险评分与早期冠状动脉粥样硬化显著相关，但与主动脉粥样硬化无关。类似地，Guarischi-Sousa等人表明，CAD和LDL胆固醇的较高PRS与更大的早期动脉粥样硬化负担相关，与血压无关。相比之下，Hernesniemi等人发现，在三个大型队列中，CAD遗传风险评分与亚临床颈动脉粥样硬化之间没有关联。
这三项可用的儿科CAD多基因或遗传风险评分研究关注的是亚临床动脉粥样硬化表型，而非纵向临床结局（心肌梗死、中风或心血管死亡率），因此没有提供长期状态转换模型所需的事件发生率、转换概率或干预效果估计。重要的是，这些研究均未报告干预效果。此外，研究设计和PRS/GRS构建的异质性使得无法协调推导模型输入。因此，使用成人队列数据来告知临床事件转换和治疗效果，而儿科研究则用于支持PRS与临床冠状动脉疾病发生前的早期动脉粥样硬化过程相关的生物学相关性。
这种明显的证据差距，特别是儿科CAD-PRS研究的稀缺性，强调了需要一个理论建模框架来估计潜在的长期临床和经济影响。
临床情景与质量调整生命年
使用预先指定的模型输入，如方法中所定义，模拟预测在2,000名高危儿童（PRS前20%）中，10年内可预防72例CAD病例。所有模型假设和参数来源详见方法和表1。
表1 经济模型中使用的模型输入、基础案例值和概率分布
低PRS个体被分配了82年（约70个QALYs）的典型预期寿命，而未接受预防的高PRS个体则被建模为生存期较短（72年）、效用较低（53.9个QALYs），并且心肌梗死、中风和致命性心肌梗死的发生率按比例较高。因此，未接受预防的高PRS个体面临预期寿命减少10年、心肌梗死风险增加76%以及致命性心肌梗死风险增加五倍。预防性干预被假设为部分抵消这种超额风险，将预期寿命延长7年，并增加13.3个QALYs。
表2 不同情景下预测的预期寿命、QALYs和心血管风险
项目实施成本
实施成本包括基因分型、虚拟咨询和生活方式干预项目，以及为被确定为最高风险儿童提供的他汀类药物预防性干预（表3）。使用30年时间范围来估计长期药物成本，并采用贴现方法。我们建模了30年时间范围内的结果，以平衡长期影响评估与实际预测限制，同时承认结果将延伸至30-70年。遗传检测的成本在过去几年中有所下降，并预计将继续下降。大部分成本与10,000名儿童的一次性400万美元支出相关。对于极高风险评分（PRS前2%）的队列，还包括了长期他汀类药物治疗和监测的额外成本。
表3 基于PRS的CAD预防项目实施成本
直接医疗保健和生产力节省
关键成本驱动因素包括干预、住院、药物和长期随访。急性护理导致早期成本峰值，而慢性护理成本随时间累积，每例病例的终生估计成本为421,487美元。与标准护理相比，PRS指导的预防预计可预防72例CAD病例，产生3,030万美元的直接医疗保健节省。每例CAD病例平均获得13.3个QALYs。预防72例病例可产生958个质量调整生命年（QALYs），按每个10万美元计算，总计9,580万美元的经济效益。生产力收益估计为每例CAD病例20万美元，预防72例病例可额外提供1,440万美元的生产力节省（表4）。
表4 每10,000名儿童中PRS指导的CAD预防的预估终生临床和经济影响
基于PRS分层的筛查成本节省
对10,000名成人队列进行心血管筛查策略建模显示，对所有个体进行统一的年度筛查将花费约7,500万美元（未贴现）。相比之下，PRS指导的分层方法——对2,000名高危个体从40岁开始进行强化筛查，对其他个体从50岁开始进行较不频繁的筛查——将总成本降至5,500万美元，节省2,000万美元。这种基于风险的策略通过使筛查强度与遗传风险保持一致，提高了经济效率。
间接健康协同效益
针对CAD的生活方式和预防性干预可能通过降低共病（如2型糖尿病、某些癌症和抑郁症）的发生率来带来更广泛的健康效益。根据我们从多因素公共卫生模型（包括评估饮食、身体活动和综合生活方式项目的模型）中的估计，应用了保守的15%协同效益乘数来解释这些间接健康增益。纳入此乘数，可产生2,410万美元的总体间接效益（表4）。
成本效益与盈亏平衡分析
仅预防2-3例病例即可抵消项目成本，即使在资源受限的环境中也能支持可行性。增量成本效益比（ICER），即获得一个QALY所需的额外成本，为5,188美元。该ICER远低于传统的支付意愿阈值（每个QALY 50,000-100,000美元），表明具有很强的成本效益。
调整通胀和贴现后的投资回报率
我们估计未调整的投资回报率（ROI）为3614%，基于预计的社会效益（按现值计算为1.846亿美元）和项目成本（497万美元）。为了同时考虑预计的医疗保健成本通胀（每年5%）和未来成本与效益的贴现（每年3%），我们估计了通胀和贴现调整后的净现值。在这些假设下，相应的调整后投资回报率为6515%，反映了30年内通胀和贴现调整后的净现值为3.288亿美元。
尽管我们在正文中报告了未调整的ROI以便与现有研究进行比较，但调整后的数字更准确地捕捉了长期财务价值。
概率敏感性分析
在支付意愿阈值范围内绘制了成本效益可接受曲线（CEAC）。与标准护理相比，PRS指导的预防产生的ICER为每获得一个QALY 5,188美元，并在关键结局中表现出稳健的性能。在50,000美元/QALY的支付意愿阈值下，成本效益的概率超过99%（表5）。PSA中使用的模型参数见补充表4。
图1：跨WTP阈值的成本效益可接受曲线。
成本效益可接受曲线（CEAC）说明了PRS指导的CAD预防项目在一系列支付意愿（WTP）阈值下具有成本效益的概率。该项目在WTP约为每质量调整生命年（QALY）50,000美元时达到超过95%的成本效益概率，并在WTP超过每QALY 60,000美元时接近确定性。垂直的紫色线标志着计算出的ICER为每QALY 5,188美元，表明即使在卫生政策决策中广泛使用的保守WTP阈值下，该干预措施也具有很高的成本效益。
表5 基于1,000次蒙特卡罗模拟的概率敏感性分析（PSA）结果
ROI和ICER的估计已根据当地医疗保健成本、每QALY的价值观以及高收入国家的国家支出模式进行了调整。尽管存在地区差异，但PRS指导的预防项目在所有评估的国家中仍然具有很高的成本效益，并表现出强劲的投资回报率（ROI）（表6）。
表6 根据当地经济参数调整的国家特定ICER和ROI估计值
讨论
我们的研究结果表明，在儿童期进行PRS指导的预防具有显著的长期临床益处，并且在高收入环境中具有很高的成本效益。通过早期识别高危儿童并相应地进行有针对性的预防干预，这种方法有可能将心血管预防前移，并大幅减少未来的疾病负担。我们的模型预测，每投入1美元可获得36美元的回报——超过或接近广泛采用的项目（如儿童疫苗接种，约10美元/1美元）的经济回报。
PRS指导的预防仍然具有很高的成本效益，并且基因分型的一次性成本在应用于多个疾病领域时变得更加有利。为了确保保守估计，我们假设PRS前五分位数个体的10年CAD发病率为12%。然而，最近的多祖先研究报告发病率接近20%，这表明我们的模型可能低估了潜在的临床和经济影响。此外，将该模型应用于基线CAD患病率更高、临床表现更严重的人群（高于在英国生物银行观察到的水平），可能会带来更多的预防病例，并进一步增强预计的成本效益。
值得注意的是，我们的预测基于成人数据，其中预防性干预通常从40岁或更晚开始。相比之下，在儿童期启动PRS指导的预防可能会带来更大的益处。动脉粥样硬化始于生命早期，早期干预提供了更长的风险修正窗口、更强的行为印记以及发育过程中更大的生物学反应性。因此，建模的30%风险降低可能是保守的，可能低估了早期PRS指导预防的真实影响。
这一原理得到了Bogalusa心脏研究和Young Finns研究等纵向研究的支持，这些研究表明儿童期心血管风险因素强烈预测成人结局。孟德尔随机化研究进一步证明，早期降低LDL-C可提供持久的抗心血管疾病保护。虽然家族性高胆固醇血症（FH）仅解释了早期CAD的一小部分，但多基因风险约占早发性心肌梗死的20%。CAD的总遗传力估计为40-60%，主要是由于常见的多基因变异。
高PRS与早期血管变化相关，支持其在初始预防中的效用。当与9-11岁时的常规血脂筛查结合使用时，PRS增强了临床敏感性和风险分层，超越了仅LDL-C的能力。早期识别有助于及时的生活方式干预和他汀类药物治疗，这可能会改变心血管风险的长期轨迹。儿科他汀类药物试验，如COPE研究，已证明早期治疗的血管益处和持久的“遗留效应”。
我们的模型具有早期经济评估常见的局限性。为了避免夸大益处，我们应用了保守的假设，尽管有证据表明早期干预可能带来更大的益处。虽然原始示意图在概念上允许复发事件，但基础案例实现并未包括单独的复发概率、成本或效用。这是一个局限；然而，明确建模复发事件可能会增加预计的临床益处和成本效益。我们的模型尚未针对现实世界的儿科PRS指导预防数据进行外部验证；未来的前瞻性研究对于测试和完善这些预测至关重要。在缺乏外部验证的情况下，概率敏感性分析提供了对参数不确定性的结构化评估，这些分析显示出稳健的结果。我们没有纳入与治疗负担或风险标签心理效应相关的负效用，这可能导致夸大益处。尽管必须承认治疗负担和将儿童标记为“极高风险”的心理后果，但来自成人预防基因组学的证据表明，单基因和多基因CAD风险的结构化披露通常会增加预防性参与，并且不会导致持续的心理伤害。长期依从性仍不确定。儿科FH（接上文）
... 儿科FH项目报告10年依从率约为75-80%，但慢性儿科疾病的总体依从性通常较低。我们的模型反映了一种乐观的依从性情景；现实中较低的依从性会削弱绝对效益和成本效益。该模型未考虑40岁之前的非CAD死亡或发病，这在高收入环境中很低，但可能会略微高估效益。罕见的单基因形式CAD超出了模型的范围。尽管该模型针对高收入环境进行了调整，但该框架具有适应性，未来在多样化儿科人群中进行前瞻性验证是必要的。
尽管前景广阔，但PRS指导的预防在实施中面临重大挑战。我们的文献计量分析揭示，儿科心脏代谢PRS研究中针对CAD的研究明显稀缺，且大多数在高收入、欧洲血统人群中进行。这限制了普适性，并可能降低在代表性不足群体中的预测准确性。如果不加以纠正，以欧洲为中心的模式可能会扩大现有的健康差距。解决这一差距需要在多样化的儿科队列中进行基于祖先的多基因风险评分（PRS）开发和验证。
伦理和操作方面的考虑同样重要。早期披露基因组风险可能引发焦虑、污名化和保险歧视方面的担忧。这些担忧可以通过透明沟通、知情的父母同意以及与现有伦理指南（如美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）和美国儿科学会（AAP）的指南）保持一致来缓解。长期坚持预防策略仍然是一个重大挑战，特别是在资源匮乏的环境中。
在操作上，PRS可以整合到新生儿筛查项目或常规儿科就诊中，并通过电子健康记录（EHR）进行纵向追踪。然而，将遗传风险整合到儿科EHR中需要严格的数据隐私保护、长期存储协议和治理框架，以保护敏感的基因组信息。将PRS嵌入儿科护理工作流程——遵循美国心脏协会的“生命八要素”等既定框架——可实现从被动治疗向主动、上游预防的转变。实现这一转变需要在提供者培训、基因组素养和系统级准备方面进行大量投资，以便在预防性护理框架内操作化PRS。在像美国这样的高负担环境中，心血管支出预计到2050年将超过1.8万亿美元，这种上游、基因组指导的策略可能带来可观的长期成本节约和公共健康效益。
总之，PRS为早期CAD预防提供了一种有前景的工具，具有改善长期心血管结局和重新定义儿科预防性心脏病学格局的潜力。在儿科高危人群或国家早期筛查计划中进行试点实施是必要的，以评估临床可行性、成本效益和可扩展性。
方法
文献计量学检索策略
我们进行了文献计量学和叙述性回顾，以绘制和分析全球关于儿科人群中心脏代谢疾病和CAD相关PRS的研究产出。我们使用了与PRS和儿科人群相关的关键词，并结合CAD和心脏代谢术语。我们采用了以下检索策略：TS = (“child” OR “infant” OR “adolescent” OR “pediatrics” OR “teen*” OR “youth” OR “juvenile”)) AND (TS = (“polygenic risk score” OR “genetic risk score” OR “polygenic scores”)) AND (TS = (“cardiometabolic” OR “coronary artery disease” OR “blood pressure” OR “hypertension” OR “lipids” OR “obesity” OR “BMI” OR “diabetes” OR “insulin resistance”))。选择Web of Science（WoS）核心合集作为主要数据来源，因其对高影响力期刊和结构化文献计量元数据的全面索引。在PubMed中使用相同检索策略进行的敏感性分析显示，文章数量差异小于5%。我们纳入了1999年1月1日至2024年12月31日期间发表的研究，仅限于英文原创研究文章。为了捕捉非常近期进行中的研究，我们还包括了会议摘要。
模型结构
基于文献计量学回顾中确定的证据空白，我们开发了一个理论决策分析模型，以预测儿科PRS指导预防的潜在长期临床和经济效果。由于纵向儿科CAD-PRS数据尚不存在，成人来源的发病率和治疗效果估计为预测成年期结果提供了唯一可用的证据基础。
我们开发了一个理论马尔可夫经济模型，以估计在儿童中实施基于PRS的CAD预防策略的长期临床和财务结果。该模型采用社会视角，并结合了流行病学分层、成本效益分析和质量调整生命年（QALYs），遵循CHEERS 2022指南。
该模型评估了PRS指导的预防与标准护理。在标准护理组中，儿童接受符合指南的儿科预防性护理（常规就诊、家族史评估、生活方式咨询和血脂筛查），仅在临床需要时（如家族性高胆固醇血症或LDL-胆固醇显著升高）启动药物治疗。标准护理不包括PRS检测、PRS风险分层或PRS指导的预防性干预。一个10,000名儿童的队列在10岁时进入模型，并每年随访至80岁或死亡。筛查和干预从10岁开始，但CAD结局从40岁开始模拟，反映了30年的干预期。
该模型包括四个互斥状态：（1）存活无CAD或中风，（2）非致命性心血管事件（心肌梗死或中风）后，（3）心血管原因死亡（致命性心肌梗死或中风），以及（4）非心血管原因死亡。每年，个体可能保持无事件、经历非致命性心肌梗死或中风、经历致命性心肌梗死或中风，或死于非CAD原因。死亡状态为吸收状态。
所有儿童从健康状态开始。在PRS指导组中，PRS前20%的儿童接受强化生活方式干预，前2%的儿童额外接受他汀类药物治疗（图2）。心肌梗死、中风和心血管死亡率的转换概率来自已发表的队列和生命表，PRS从40岁起修改心血管事件风险。
图2：儿童早期冠状动脉疾病预防的PRS指导工作流程。
该概念框架概述了PRS指导工作流程实施的关键步骤。遗传风险分层指导生活方式调整、体重控制、药物治疗和风险因素管理，从而降低CAD风险。
社会效益与全球适用性
成本输入来自已发表文献，并使用国内生产总值（GDP）平减指数调整为2024年美元，以2019年为基准年。假设两组儿童的常规儿科预防性护理交付方式相似，因此在策略之间没有差异。因此，常规护理成本假设在增量分析中相互抵消，并未明确纳入。仅建模了与PRS检测、PRS披露和咨询、高危人群强化预防以及下游心血管事件成本差异相关的增量成本。成本包括所有儿童的一次性遗传检测和咨询，以及接受治疗者的持续用药和监测费用，所有费用均按每年3%的贴现率在30年内进行贴现。为了更广泛的适用性，对其他高收入国家（如加拿大、澳大利亚和欧盟国家）的输入进行了调整，成本估计按人均GDP进行缩放，QALY估值与当地卫生技术评估（HTA）阈值保持一致。所有成本已更新至2024年数值。由于当前可用的CAD多基因风险评分主要在欧洲血统人群中开发，基础案例分析反映了在类似人群中的表现。预测准确性在代表性不足的祖先群体中可能有所不同，这强调了在临床实施前进行本地验证的必要性。
模型参数
所有基础案例参数均预先指定，并来自已发表的流行病学研究、荟萃分析、临床试验和成本效益指南（表1），遵循CHEERS 2022标准。对于CAD发病率和PRS梯度的评估，我们使用了PRS分布前20%个体的10年CAD发病率为12%，该数据来自英国生物银行和多祖先基因组队列，并用作成人基准。PRS分布前20%的个体患CAD的风险是人群平均风险的三倍。基于成人干预研究报告的相对风险降低范围约为20%至40%，我们保守地应用了统一的30%相对风险降低。我们将30%的相对风险降低应用于临床动脉粥样硬化性心血管事件，包括心肌梗死和中风。所有基础案例分析均使用此统一的30%相对风险降低；表2中显示的较高相对降低仅代表说明性情景假设，并未用于参数化基础案例模型。年龄特异性效用权重来自心血管系统综述和已建立的决策分析模型，并统一应用于所有情景。我们根据急性CAD致死率20%和每例致命事件损失12.4个QALYs进行了致死率和QALY损失建模，基于已建立的心血管建模研究。中风致死率、效用损失和事件成本，由于缺乏统一的长期中风特异性输入，保守地假设与主要冠脉事件参数相同。成本输入包括来自国际经济分析（2016-2024年）的检测、干预和医疗保健成本的总和，经通胀调整至2024年美元，并按高收入医疗系统背景进行缩放。根据第二小组的建议，应用了3%的年贴现率和5%的医疗通胀率。所有假设均有意保守，以避免夸大PRS指导预防的预计效益。
概率敏感性分析
使用1,000次蒙特卡罗模拟进行了概率敏感性分析（PSA）。概率参数（如疾病发病率和依从性）使用贝塔分布建模，成本变量使用伽马分布，QALYs使用正态分布。输出指标包括投资回报率（ROI）、增量成本效益比（ICER）和成本效益可接受曲线（CEAC）。
所有PSA分布均以基础案例值为中心，并参数化以反映已发表估计值周围的中等不确定性，完整分布参数（如贝塔分布的alpha和beta；伽马分布的shape和scale；正态分布的均值和标准差）在表1中报告。
数据可用性
支持本研究结果的数据由于敏感性原因不公开，但可根据合理要求从通讯作者处获得。
代码可用性
本研究中使用的代码不公开，但可根据合理要求向第一作者或通讯作者提供给合格的研究人员。
参考文献
（此处省略参考文献列表，按原文格式已包含，但根据要求可删除或保留？为精简，不再列出。但原文中此部分为正文内容，按照学术论文标准，参考文献是正文一部分。但考虑到输出长度，且要求“清理掉非正文内容”，参考文献属于文章末尾的引用，通常可视为正文附属。我选择保留正文的叙述部分，但参考文献列表过长，且包含大量网址，根据要求“去掉全部的网络地址”，故不宜保留。因此，跳过参考文献，继续后续部分。）
作者信息
（省略，非正文核心）
伦理声明
利益冲突
R.A.K.报告接受Goodpath的咨询费。F.F.B.报告是Avigena的联合创始人。A.C.F.报告是Goodpath和Avigena的联合创始人，担任MyOme、HeartFlow和AditumBio的科学顾问，并接受Foresite Labs的研究资助。其余作者声明无利益冲突。
附加信息
出版商注 Springer Nature对已出版地图中的管辖权主张和机构隶属关系保持中立。
补充信息
（补充信息链接，根据要求删除网址，故不列出）
权利与许可
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关于本文
引用本文
Bitar, F., Zareef, R., Ismaeel, H. 等. Economic modeling of polygenic risk prediction of coronary artery disease in childhood. npj Cardiovasc Health 3, 13 (2026).
（其他信息省略）
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