关键要点
- FDA对tabelecleucel（Tab-Cel）发出了第二份完全回应函，指出ALLELE研究在设计和分析方面的不足。
- 尽管此前FDA已同意加速批准路径，但该研究因混杂因素问题被认为不足以支持批准。
- 尽管临床数据有希望且已在欧洲获批，但tabelecleucel在美国仍面临监管挑战。
- 正在进行的研究旨在扩大tabelecleucel在各种EBV相关疾病中的潜在应用，解决美国未满足的医疗需求。
FDA拒绝批准tabelecleucel加速上市，突显了治疗EB病毒阳性移植后淋巴组织增生性疾病的持续挑战。
美国食品药品监督管理局(FDA)已对T细胞免疫疗法tabelecleucel（tab-cel；Ebvallo）的生物制品许可申请(BLA)发出完全回应函(CRL)，该申请寻求加速批准用于治疗2岁及以上、已接受至少1种既往治疗（包括含抗CD20方案）的复发或难治性EB病毒阳性移植后淋巴组织增生性疾病(EBV+ PTLD)患者。这标志着FDA第二次拒绝该药物，距离2025年1月15日的首次拒绝已过去一年。
2025年7月，在解决了首次CRL中指出的生产问题后，tab-cel的开发商和申办方Atara Biotherapeutics提交了BLA的2类重新申请。FDA再次接受了该申请并授予优先审查。
根据Atara的说法，最新的CRL指出，鉴于作为BLA提交基础的3期ALLELE研究(NCT03394365)的设计、实施和分析，FDA无法以当前形式批准BLA。FDA认为该研究不再足以提供加速批准所需的有效性证据，特别指出了混杂因素问题。
Atara Biotherapeutics总裁兼首席执行官Cokey Nguyen博士在新闻稿中表示："对于存在重大未满足需求的EBV+ PTLD患者，我们对FDA的这一决定感到惊讶和失望，tabelecleucel的孤儿药认定和我们在提交ALLELE主要数据时获得的突破性疗法认定都突显了这一点。CRL中强调的问题是Atara和FDA在先前审查或沟通中达成一致的问题。我们曾与该机构达成一致，接受加速批准，并进行上市后确证性研究以支持完全批准。我们基于此提交了BLA申请，并在2025年重新提交后继续所有整改措施，完全依赖FDA提供的确认。我们坚信tab-cel可以为PTLD患者带来实质性益处，并期待与合作伙伴一起解决新成立的FDA临床审评团队的关切。"
Tab-Cel的监管历程
在开发早期就获得了FDA对淋巴组织增生性疾病(LPDs)的孤儿药和突破性疗法认定，tab-cel的监管路径既有着令人鼓舞的里程碑，也遭遇了众多挫折。
2024年7月，FDA接受并授予优先审查了tab-cel的初始BLA，寻求在这一适应症中的批准，设定了《处方药用户付费法案》(PDUFA)的目标行动日期为2025年1月15日。
在该日期，FDA向BLA发出了完全回应函(CRL)，指出第三方生产设施的问题。临床疗效、安全性数据或生产流程方面均未发现任何问题。因此，FDA对tab-cel的研究性新药(IND)申请实施了临床暂停，最终于2025年5月解除暂停，使BLA能够在2025年7月重新提交。
此后不久，Atara Biotherapeutics将tab-cel的IND转让给合作伙伴Pierre Fabre Pharmaceuticals，由其承担全球临床开发责任。
尽管tab-cel已在欧洲获批，但FDA的最新决定突显了将这种罕见、侵袭性恶性肿瘤的疗法带给美国患者的持续障碍，这些患者仍面临重大的未满足医疗需求。
临床数据与进一步开发
ALLELE研究的数据构成了BLA提交的基础，该研究评估了tab-cel在EBV+ PTLD患者中的有效性和安全性，这些患者在接受异基因造血干细胞移植(HSCT)后对利妥昔单抗(Rituxan)复发或难治，或在接受实体器官移植(SOT)后对利妥昔单抗（单独或联合化疗）复发或难治。
关键数据显示，在BLA获得接受时，客观缓解率(ORR)达到48.8%（P < .0001），具有统计学显著性。在先前的报告中，总体ORR为50.7%（95% CI，38.9%-62.4%），其中SOT队列的ORR为51%（95% CI，36.3%-65.6%），HSCT队列的ORR为50%（95% CI，29.9%-70.1%）。
tab-cel的安全性特征也被注意到与先前报告一致。在这些早期报告中的观察结果包括没有细胞因子释放综合征、输注反应和移植物抗宿主病。HSCT队列中65.4%和SOT队列中61.2%的患者发生了严重治疗相关不良事件(TEAEs)，分别有19.2%和18.4%的患者发生了致死性TEAEs。
随机、开放标签、多中心的ALLELE研究在全球多个地点开放入组，将为tab-cel在该患者群体中的长期表现提供进一步的确证证据。
此外，目前正在努力扩大tab-cel在更广泛的EBV相关疾病中的治疗潜力，包括EBV+ LPD、EBV+获得性免疫缺陷LPD、EBV+ PTLD和EBV+肉瘤。一项单臂、多中心、多队列的2期研究(NCT04554914)，于2021年启动，预计于2028年结束，正在全球招募约190名患者，以评估tab-cel的有效性和安全性。
参考文献
- Atara Biotherapeutics提供关于Ebvallo（tabelecleucel）的监管和业务更新。新闻稿。Atara Biotherapeutics。2026年1月12日。
- 一项针对失败使用利妥昔单抗或利妥昔单抗和化疗后EB病毒相关移植后淋巴组织增生性疾病患者的tabelecleucel 3期研究（ALLELE）。ClinicalTrials.gov更新。
- Atara Biotherapeutics宣布美国FDA接受并优先审查tabelecleucel（tab-cel）用于治疗EB病毒阳性移植后淋巴组织增生性疾病的生物制品许可申请。新闻稿。Atara Biotherapeutics。2025年7月24日。
- Ghobadi A, Baiocchi R, Beitinjaneh AM等。更新的临床结果：一项针对实体器官或异基因造血细胞移植受者在利妥昔单抗或利妥昔单抗联合化疗失败后由EB病毒驱动的移植后淋巴组织增生性疾病的多中心、开放标签、3期tabelecleucel研究。Blood。2024；144(增刊1)：70。
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