FDA观察人士注意到了机构官员在谈论罕见病治疗药物时关于监管灵活性的需要，与接二连三拒绝此类候选药物之间的脱节。例如，UniQure不仅遭遇了FDA的负面反馈，还受到了机构官员的公开批评，因为该公司试图基于一项外部对照的关键试验来争取批准。与此同时，RENENXBIO、Biohaven和Capricor Therapeutics在过去一年中都收到了完整回应函。威斯康星州共和党参议员Ron Johnson已对这些拒绝事件展开了调查。
与这些故事形成鲜明对比的是，FDA上周高调宣布扩展亚叶酸钙——该药长期被批准用于某些癌症治疗——用于治疗与特定基因变异相关的脑叶酸缺乏症（CFD），并称此举“反映了该机构加速治愈和扩大治疗选择（包括针对有严重未满足需求的患者）的承诺”。
值得注意的是，这次标签扩展并非由制药公司发起，而是由FDA自己推动的，起因是局长Marty Makary曾宣传亚叶酸钙可作为自闭症治疗药物。机构工作人员从文献中挖掘了亚叶酸钙对CFD有效性的证据。对于一种全球确诊人数不到50人的疾病，不出意料，这些证据并不包括随机对照试验。
宾夕法尼亚大学生物伦理学和法学教授Holly Fernandez Lynch在给BioSpace的电子邮件中写道，这种证据标准上的明显不一致“无法以一种连贯的方式合理化，只能说亚叶酸钙是一种正在被塑造成符合RFK（小罗伯特·F·肯尼迪）自闭症议程的药物，而且它超出了Vinay Prasad和[生物制品评估与研究中心]的管辖范围。这正是让公众不信任FDA决策的那种事情，因为这不是基于科学，而是基于政治。”
Kendall Square Policy Strategies负责人、前FDA参议员Edward Kennedy和众议员Henry Waxman的法律顾问Paul Kim表示，这一决定“非常不寻常——也许是前所未有的——我认为它有好的一面也有坏的一面。”虽然挖掘真实世界证据的监管方法可能惠及其他罕见病，但Kim也同意这次标签扩展背后有政治故事。
虚弱的自闭症关联
2025年9月22日，在特朗普总统及其政府成员声称自闭症与产前接触泰诺之间存在关联的白宫新闻发布会上，FDA局长Marty Makary登台发布了他所说的好消息。
“今天，FDA正在提交一份联邦公报通知，以更改一种名为处方亚叶酸钙的令人兴奋的治疗药物的标签，使其能够用于自闭症儿童，”他说。“我们有责任让医生和公众知道……在我看来，数十万儿童将从中受益。”
此前，时任药物评估与研究中心主任的George Tidmarsh在8月要求FDA工作人员寻找批准亚叶酸钙用于自闭症的方法，据STAT News后来报道。该药是一种叶酸形式，最初由GSK赞助，与甲氨蝶呤和氟尿嘧啶等癌症药物一起使用。一位该病专家告诉CNN，自2009年以来，它一直被超说明书用于治疗CFD。GSK已不再生产该药，但一些仿制药供应商仍在生产。
CFD在症状上与自闭症有重叠，并且有几项小型研究探索了亚叶酸钙在更常见疾病中的应用。但根据美国儿科学会的说法，“目前的证据不足以支持在缺乏CFD的情况下为自闭症处方亚叶酸钙。”
据STAT报道，Tidmarsh和FDA工作人员最终妥协，计划提交亚叶酸钙用于CFD而非自闭症的批准申请。GSK审查了FDA提供的病例报告，并提交了补充新药申请以更新适应症，一位公司发言人通过电子邮件告诉BioSpace，尽管该公司不打算恢复生产或销售该药的品牌版本。
在9月的新闻发布会上，Makary模糊了CFD与自闭症之间的区别，并讨论了叶酸与自闭症之间可能的机制联系。
政策和监管顾问Steven Grossman推测，亚叶酸钙获批用于CFD可能会使该药在自闭症治疗上也更容易获得。
“如果你是一名儿科医生，并且面临来自家长的压力——我确信他们确实有——要求处方亚叶酸钙（用于自闭症），因为HHS（卫生与公众服务部）发出的声音，”他指出，该药最近的标签扩展可能会使开药更容易合理化。这仍然是超说明书处方，但该药现在已获批用于儿科疾病，而不仅仅是癌症。
“虽然可能还有更多情况，”Grossman说，“但整件事看起来非常像是来自政府的巨大‘眨眼暗示’。”
未来可能性的窥见
在Kim看来，通过新闻发布会以及随后发生的事，“我们得到了一个非常令人不满、对患者不利的期望提升，然后随着CFD的公告而破灭。”然而，对他来说，这一事件指出了可能性，即“许多许多非常罕见的疾病……都可以受益于这种挖掘真实世界证据的方法。”
有了更多的研究资金和必要的基础设施，“我不会惊讶于看到多个像亚叶酸钙这样的超罕见病疗法获批，无论是重新利用的还是全新的，以及一场真正的复兴，”Kim说——这种复兴不依赖于金融市场或新兴公司成立，而是挖掘学术界和临床医生的持续工作。
就目前而言，他说，亚叶酸钙的标签扩展“就像在圣诞树上挂了一个很高的装饰品，但树上什么都没有。”
更正（3月17日）：本文最初错误地声称UniQure收到了FDA的完整回应函。BioSpace对此错误深表歉意。
更正（3月18日）：本文在发表时称亚叶酸钙用于减轻甲氨蝶呤和亚叶酸钙等癌症药物的副作用。实际上，虽然它可以减轻甲氨蝶呤的副作用，但亚叶酸钙用于增强氟尿嘧啶的抗癌效力。BioSpace对此错误深表歉意。
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