美国食品药品监督管理局（FDA）已公布了其拒绝Regenxbio公司针对罕见病亨特综合征的基因疗法的信函，详细阐述了该机构对该生物技术公司试验设计的担忧。
RGX-121于2月初被拒绝，Regenxbio此前将FDA给出的主要原因归纳为：对正确定义患者群体的能力、使用自然史对照臂，以及在该公司提交给监管机构的唯一试验中使用生物标志物作为替代终点的担忧。
FDA在日期为2月7日的完整回复函中写道：“尽管我们原则上同意了研究方案，但我们在你们的整个开发过程中都表达了担忧。”
Regenxbio的一位发言人对Fierce Biotech表示，该公司计划重新提交其申请。
该发言人说：“我们期待在A类会议上回应FDA的反馈，并讨论CRL中提到的针对超罕见病患者群体开发新药的挑战。”
Regenxbio提交了其正在进行的Campsiite试验中13名患者的数据，所有这些患者都被归类为患有更严重的神经病变型亨特综合征，在这种类型中，患者在幼儿期认知能力会迅速下降。通过穿透大脑并传递亨特综合征中缺失的酶艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶（IDS）的基因，RGX-121旨在延缓认知能力下降。亨特综合征也称为粘多糖贮积症II型。
在信中，FDA对Regenxbio区分神经病变型患者与病情较轻的衰减型患者的方式提出了质疑。这家总部位于马里兰州的生物技术公司对其中8名患者依赖遗传分析，另外5名则依据贝利婴儿发展量表的结果，其中一名患者同时使用了这两种标准进行分类。
该机构写道：“基于特定的基因突变来定义神经病变型疾病是有问题的，因为IDS基因中的某些突变会导致异质性的疾病表现，严重程度不一。” 并补充说，“专家共识缺乏”如何判断幼儿患者是患有严重型还是衰减型疾病。
同时，通过检查贝利婴儿发展量表中较低的认知评分来评估严重疾病也令FDA感到困扰。信中说：“衰减型患者可能会经历轻度损伤，并且对于区分衰减型与神经病变型疾病表型的认知损伤阈值没有共识。”
Regenxbio发言人对Fierce表示：“重要的是要理解MPS II疾病的严重程度是一个谱系，但大多数患者属于神经病变型。这些患者的衰退是不可逆的，早期治疗至关重要。”
北卡罗来纳大学的儿科医生、亨特综合征及相关疾病专家Joseph Muenzer博士对Fierce说，仅基因信息就能预测神经病变型疾病。他说：“而且，如果存在发育迟缓，那么基因型是什么并不重要。” 他补充说，他认为Regenxbio试验中几乎所有患者都患有该病的神经病变型。
Muenzer是Regenxbio和Denali Therapeutics的顾问，也是Denali公司亨特综合征临床试验的主要研究者之一。
在关键的试验中，Regenxbio试图证明RGX-121治疗能降低一种硫酸乙酰肝素的水平。硫酸乙酰肝素是一种大型糖分子，通常由IDS酶分解。Regenxbio以及像Denali Therapeutics这样正在开发新型亨特综合征疗法的其他公司，都在使用这种糖作为生物标志物来替代临床终点。
然而，FDA表示，Regenxbio设定的100纳克/毫升的硫酸乙酰肝素目标水平，因13名试验患者与形成自然史对照组数据的患者之间“缺乏可比性”而“存在缺陷”，尤其是在年龄和认知损伤水平方面。
除此之外，FDA似乎并不确信硫酸乙酰肝素是适合亨特综合征的生物标志物。该机构写道，生物标志物阈值“是为了本次申请而提出的，并未得到外部专家或科学界的共识”。Regenxbio使用的D2S6型硫酸乙酰肝素“并非常规临床实践中的评估项目”，并且“缺乏已发表文献的支持，无法作为该疾病的生物标志物”。
2024年，一组专家发表了社区共识，认为硫酸乙酰肝素总体上适合作为加速批准亨特综合征及其他相关疾病新疗法的生物标志物。RGX-121于2025年5月被FDA接受纳入加速批准审查。
Regenxbio发言人说：“硫酸乙酰肝素是MPS II疾病公认的生物标志物，并且是疾病固有的，因为硫酸乙酰肝素在大脑中的积累会导致这些患者出现不可逆的神经发育衰退。”
Muenzer说，指出D2S6是转移注意力的做法，因为硫酸乙酰肝素从未被直接测量。硫酸乙酰肝素由不同种类的糖组成，通常会同时测量其中四种糖，并求和以计算硫酸乙酰肝素水平，D2S6是其中之一。Muenzer解释说，医生不经常测量硫酸乙酰肝素或D2S6，因为相关检测尚未商业化，但应该在一两个月内开始可用。他说：“硫酸乙酰肝素是一个非常有效、可靠的替代标志物，适用于神经病变型和所有MPS疾病，而不仅仅是MPS II。”
Muenzer推测，CRL中提出的问题被用作“烟幕弹”，FDA基因疗法最高监管官员Vinay Prasad博士借此拒绝通过加速批准途径提交的申请。Prasad长期以来一直是加速批准的直言不讳的批评者，而加速批准途径在罕见病中经常被使用，因为在此类疾病中进行大规模安慰剂对照试验成本高昂且不道德。
卫生与公众服务部发言人Rich Danker对Fierce表示：“Prasad博士作为FDA个性化基因疗法加速批准指南草案的作者，在帮助加快为美国人民开发超罕见疾病疗法方面，比CBER历史上任何一位领导人都做得更多。” Danker补充说，决定拒绝RGX-121的是“FDA由职业科学家组成的初级审查团队”。根据联邦官员的说法，Regenxbio“必须确定一种新的、可靠的生物标志物，或者证明患者存活时间更长并经历有意义的临床改善”。
通常情况下，在处理罕见病或其他专业科学主题时，FDA会召集由外部专家组成的咨询委员会提供意见。但EveryLife Foundation for Rare Diseases的首席使命官Annie Kennedy在2月26日的参议院听证会上作证说，此类委员会的数量从2024年到2025年下降了65%。自2025年7月以来，没有举行过任何咨询委员会会议。
Kennedy说，自去年年初以来，FDA已对23种罕见病新疗法下达了拒绝决定，并补充说，其中许多候选药物正处于加速批准过程中，这表明“在通过替代终点、自然史研究和外部对照来应用监管灵活性方面存在犹豫”。
Regenxbio的股价在拒绝信公布后再次受到打击，从昨日收盘价9.24美元跌至美国东部时间上午11点的8.69美元。在RGX-121的拒绝于2月初首次公布之前，该股一直稳定在每股10美元以上，有时接近16美元。
在Regenxbio试图挽救其亨特综合征希望的同时，Denali公司是下一个面临该疾病监管决定的公司。FDA预计将在4月5日前对Denali的脑穿透性酶替代疗法tividenofusp alfa做出裁决，这一截止日期已从1月份推迟。
Jefferies的分析师在3月2日的一份报告中写道，他们仍然有70%到80%的信心认为tivi将获得批准，因为RGX-121的许多问题似乎都与其关键试验的设计有关。分析师们写道，Denali的tivi 1/2期试验招募了47名患者，而Regenxbio提交的数据只有13名，并且使用了更多标准来定义神经病变型患者。Denali还在测量更多形式的硫酸乙酰肝素作为生物标志物，并且该生物技术公司拥有超过四年的长期数据，而Regenxbio只有不到两年。
Jefferies的分析师在报告中附加了说明，指出Denali的申请由药物评估与研究中心评估，而Regenxbio的基因疗法则由生物制品评估与研究中心审查。CBER主任Vinay Prasad博士因要求采用随机、双盲、安慰剂对照试验来测量临床终点，而非使用在罕见病中很流行且有时是必要的生物标志物或单臂研究而闻名。
就Muenzer而言，他对Denali的前景感到担忧。Muenzer说，Denali已经“使大脑硫酸乙酰肝素水平恢复正常”，并将在Prasad的领导下对加速批准途径进行一次“关键考验”。他补充说：“你必须感到担忧。”
在特朗普第二届政府期间，FDA因其对罕见病的处理方式而面临越来越大的审查。与此同时，该机构承诺了新的批准途径和监管灵活性，但许多新药申请已被拒绝，并且常常与监管机构过去的指导意见相矛盾。
在Regenxbio的拒绝被宣布后，《华尔街日报》最近发表的一篇社论宣称，“只要Vinay Prasad负责生物制品部门，并在FDA拥有如此广泛的影响力，更快的治疗方法就会死在他的官僚审查中。”
编者注：本文于3月3日下午3:45更新，加入了Regenxbio和一位亨特综合征专家的评论，并于下午4:50更新，加入了卫生与公众服务部的评论。
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