射血分数保留的心力衰竭早期诊断：从初级医疗筛查到侵入性血流动力学确认 - 心脑血管

引言

心力衰竭（HF）伴射血分数保留（HFpEF）是HF的主要亚型，目前占所有HF病例的一半以上。不幸的是，其患病率预计将继续增加。早期阶段的患者通常表现为非特异性症状，如运动性呼吸困难和运动耐量降低，而更晚期的患者则经常因急性失代偿性HF反复住院，导致死亡风险增加。目前，只有少数疗法被证明能有效改善HFpEF患者的症状或预后。然而，恩格列净在慢性HF患者中保留射血分数结果试验（EMPEROR-Preserved）和达格列净评价改善HFpEF患者生活试验（DELIVER）证实了钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂在HFpEF患者中的临床益处。随着救生疗法的建立，HFpEF的准确诊断变得更加重要。然而，HFpEF的诊断仍面临巨大挑战。由于许多患者表现出微妙的非特异性症状，且常规可用的测试敏感性有限，临床实践中很难识别疑似病例，许多患者可能被漏诊。在本综述中，我们总结了当前对HFpEF诊断的理解和局限性，并讨论了未来的诊断策略。

基于阶段的HFpEF诊断

许多在二级或三级护理医院工作的心脏病学家可能认为诊断HFpEF相对直接。这是因为他们在急性失代偿性HF患者中经常遇到明显升高的利钠肽（NP）水平和胸部X光片上明显的肺充血征象。如果超声心动图证实左心室（LV）射血分数在此类患者中保持不变，则可以毫不费力地诊断为HFpEF。然而，这些患者通常患有更晚期的疾病，通常是晚期C期或D期HF。值得注意的是，一旦HFpEF患者经历HF住院，其预后较差，与其他形式的HF相似。在进展到更晚期HF阶段之前进行早期诊断可能使早期治疗干预成为可能，这有可能减缓疾病进展。然而，诊断早期阶段的HFpEF患者更具挑战性。对于抱怨运动性呼吸困难（即休息时无症状）且无明显充血的患者尤其如此。在许多此类个体中，休息时的客观检查结果通常无异常，HF可能被过早排除。相当比例的此类运动性呼吸困难患者可能在初级医疗环境中就诊。部分此类患者可能不寻求医疗帮助（图1）。

HFpEF的当前诊断方法

即使在没有明显充血迹象的早期HFpEF患者中，运动性呼吸困难通常在身体活动期间发展，运动耐量受损。这些症状主要被认为是由于运动期间LV充盈压力异常升高所致。这就是为什么HFpEF诊断的金标准是侵入性血流动力学运动评估。静息肺动脉楔压（PAWP）≥15 mmHg（或LV舒张末期压力≥16 mmHg）和/或运动PAWP ≥25 mmHg目前被用作HFpEF的诊断截断值。然而，只有少数中心能够进行运动期间的侵入性血流动力学评估，因此已提出非侵入性诊断工作流程。

H₂FPEF评分和心力衰竭协会预测试评估、超声心动图和利钠肽、功能测试、最终病因诊断（HFA-PEFF）算法是两个主要的诊断方案。这些诊断工具由临床变量（如年龄和心房颤动）、超声心动图参数以及可选的生物标志物组成。重要的是，它们并非旨在单独使用，而是作为分步诊断工作流程的组成部分。

首先，临床医生应评估症状的非心脏原因，如肺部疾病、贫血和神经肌肉疾病。接下来，应排除"HFpEF模拟症"。这包括瓣膜性心脏病、缺血性心脏病、心包疾病、肥厚型心肌病、心脏结节病和心脏淀粉样变，这些疾病可能有特定疗法。在随后的步骤中，可以应用H₂FPEF评分和HFA-PEFF评分来估计HFpEF的先验概率。当H₂FPEF评分≥6或HFA-PEFF评分≥5时，先验概率被认为较高，允许进行HFpEF诊断。相反，当H₂FPEF评分≤1或HFA-PEFF评分≤1时，先验概率较低，表明可以排除HFpEF。不符合上述任何类别的患者被认为具有中等概率，建议进一步评估非侵入性或侵入性运动评估。

如前所述，侵入性运动血流动力学评估并不广泛可用，运动负荷超声心动图已在临床实践中成为一种非侵入性替代方法。然而，运动负荷超声心动图在HFpEF诊断中的最佳应用尚未得到充分确立。HFA-PEFF诊断算法提出了一个评分系统，根据运动E/e'和三尖瓣反流速度（TRV）为HFA-PEFF评分额外分配2或3分。在美国超声心动图学会的当代指南中，高E/e'（内侧≥15或平均≥14）和TRV（≥3.2 m/s）的组合被定义为诊断HFpEF的阳性测试。然而，这些运动负荷超声心动图标准中没有一个得到充分验证以对抗侵入性运动血流动力学测量，并且目前没有普遍接受的标准表明在实践中应应用哪些标准。因此，个别临床医生采用的诊断阈值经常不同，导致HFpEF诊断频率在各中心之间存在实质性差异。

初级医疗中HFpEF的局限性和筛查策略

HFpEF当前诊断工作流程的一个主要限制是许多患者无法到达能够做出明确诊断的专业中心。这主要是由于初级医疗中医生和患者对HFpEF的认识和诊断能力有限（表1）。运动性呼吸困难是HFpEF患者的常见表现，尤其是老年人。然而，它对HF并不特异。患者通常认为这是正常衰老的一部分。此外，呼吸困难可能由多种非心脏原因引起，如贫血、呼吸系统疾病和虚弱。因此，HFpEF通常不是患者或初级医疗医生首先考虑的诊断。然而，鉴于其对生活质量、预后和医疗成本的影响，避免过早排除HF至关重要。

解决这一问题的潜在解决方案之一是教育和提高认识计划。特别是，向初级医疗医生提供最新信息非常重要。特别是在日本，了解HFpEF与心房颤动、贫血、慢性肾脏疾病和虚弱等合并症之间的密切关联，可能有助于识别抱怨呼吸短促的患者中的HFpEF。除了这些教育工作外，还需要加强初级医疗与二级或三级医疗中心之间的密切合作。事实上，我们在实施初级医疗医生与我们的呼吸困难诊所之间的结构化转诊和合作途径后，报告了HFpEF诊断率的提高。

另一个关键解决方案是开发简单的诊断工具。H₂FPEF评分和HFA-PEFF评分的计算需要超声心动图参数，这可能限制其在初级医疗环境中的可用性。

HFpEF-ABA评分是一种特别适合初级医疗使用的简单诊断工具（图1）。虽然它仅使用三个临床变量[年龄、体重指数（BMI）和心房颤动病史]来估计HFpEF的先验概率，但其诊断性能据报道相当高[曲线下面积（AUC）：0.839，p<0.0001]。然而，需要注意的是，HFpEF-ABA评分主要是在西方人群中推导和验证的。由于它强调肥胖的存在，诊断性能可能在肥胖相对较低的人群中（如东亚、南美或非洲）受到限制。特别是，与西方国家相比，HFpEF的亚洲患者BMI较低，在对此类人群使用此工具时应谨慎。

我们最近开发了一种基于七个临床变量的诊断工具（BREATH₂评分），该工具源于622名日本患者的队列。为了便于在初级医疗中广泛使用，类似于HFpEF-ABA评分，它不包括超声心动图参数。BREATH₂评分的诊断性能与HFpEF-ABA评分相似（AUC 0.84，p<0.0001），与H₂FPEF评分相比具有更好的诊断能力。如我们的BREATH₂推导队列和日本多中心HFpEF登记所显示的，BMI一直是HFpEF的相对较弱的鉴别因子，这表明BMI在东亚人群中的诊断标志物价值低于西方人群。

肥胖与NP水平低于预期强烈相关。这种关系在HFpEF患者中比其他形式的HF患者更为明显。机制尚未完全理解。提出的解释包括心外膜和心包脂肪组织对心脏的外在约束，这可能减弱心肌壁应力的增加。另一种解释是脂肪组织相关脂肪因子和脑啡肽酶的影响，这可能抑制NPs的产生或释放，或加速其降解。NPs是HF的广泛可用标志物，特别是在初级医疗环境中。但由于肥胖中HF存在的低估，在使用它们排除HFpEF时应谨慎。Reddy及其同事最近证明，即使使用建议的NPs截断值[B型利钠肽（BNP）>35 pg/mL和N末端前B型利钠肽（NT-proBNP）>125 pg/mL]，诊断HFpEF的敏感性在肥胖患者中仍不可接受地低（67%）。因此，临床医生在依靠NP水平单独排除肥胖个体的HFpEF时应谨慎。相反，在年龄较大、肾功能不全或心房颤动患者中，NP水平可能升高的可能性也需要谨慎对待。然而，心房颤动本身已被报告为HFpEF诊断的强有力线索。总之，HFpEF筛查评分的诊断性能可能在不同BMI分布和合并症谱的人群中有所不同。当将这些工具应用于与推导或验证队列不同的群体时，临床医生应谨慎解释，如果可行，鼓励进行本地验证。

二级和三级医疗中HFpEF的局限性和诊断策略

超声心动图在二级和三级医疗中心广泛可用，允许使用H₂FPEF和HFA-PEFF评分等工具进行非侵入性评估（图2）。这些评分具有不同的起源。H₂FPEF评分是在梅奥诊所开发和验证的，基于运动右心导管插入术诊断的呼吸困难患者队列。它基于相对简单的临床变量和超声心动图发现。HFA-PEFF评分由欧洲心脏病学会心力衰竭协会基于专家共识开发，结合了更详细的超声心动图参数以及NP水平。在临床实践中，这些评分用于估计HFpEF的先验概率：高评分（H₂FPEF 6-9，HFA-PEFF 5-6）支持确诊HFpEF，而低评分（H₂FPEF 0-1，HFA-PEFF 0-1）使HFpEF不太可能，并提示评估呼吸困难的其他原因。当这些诊断评分落入中间范围（H₂FPEF 2-5，HFA-PEFF 2-4）时，建议使用运动测试进一步评估。对于此类患者，确定LV充盈压力在运动期间是否异常升高至关重要。当可用时，侵入性血流动力学运动测试是首选选项。然而，由于这种模式尚未广泛实施，运动负荷超声心动图在常规实践中更常用作非侵入性替代方法。

尽管这些评分现在被广泛使用，但应认识到几个重要注意事项。首先，当任一评分处于低范围时，排除HFpEF的能力有限。该范围内的相当一部分患者仍可能符合HFpEF的侵入性血流动力学标准。其次，在被归类为高概率的患者中，H₂FPEF和HFA-PEFF评分经常不一致，可能是因为它们包含不同的变量并捕获部分不同的HFpEF表型。鉴于其强有力的排除性能，应用两种评分而不是依赖单一评分可能有助于识别更广泛的HFpEF患者谱。

二级和三级医疗中心的另一项重要责任是系统地评估需要特定管理和治疗的"HFpEF模拟症"。这些包括心脏淀粉样变、肥厚型心肌病、缩窄性心包炎、显著的瓣膜性心脏病以及慢性血栓栓塞性或肺动脉高压。仔细审查特征性超声心动图红旗特征，结合针对性使用高级成像和疾病特异性生物标志物至关重要，因为及时识别这些实体可能导致疾病修正治疗。

非侵入性诊断的最后一步：运动负荷超声心动图

运动负荷超声心动图目前作为HFpEF非侵入性诊断路径的最后一步，并发挥着关键作用，特别是在无法获得专业侵入性血流动力学运动测试的情况下。然而，运动负荷超声心动图的详细协议尚未完全标准化。需要进一步工作来完善和改进该领域的实践。目前，建议在运动负荷超声心动图中评估的主要参数是E/e'和TRV（表2）。

静息时的E/e'比率是一个广泛建立的指标，指南推荐的截断值（例如，内侧E/e'≥15）为检测LV舒张功能保留患者的LV充盈压力升高提供高特异性。尽管运动E/e'的数据较少，但几项研究表明，测量运动期间的E/e'有助于识别HFpEF患者。在运动期间，由于心率增加，E和A波经常融合，这限制了对E/e'的评估。这就提出了一个问题，即在亚极量工作负荷或早期恢复期评估是否增加了E/e'的可行性，同时保持足够的诊断性能。我们的团队报告称，在20W低负荷运动期间测量的E/e'有助于HFpEF的诊断评估。在该研究中，20W和峰值运动之间的PAWP或E/e'没有显著差异。然而，两者在早期恢复期间与峰值运动相比显著下降。这些发现表明，在低水平运动期间测量的E/e'比在恢复期测量的值更能准确反映峰值值。

运动E/e'的另一个限制是，与NPs类似，它在肥胖患者中检测LV充盈压力升高的敏感性较低。这一限制在西方人群中特别成问题，因为大多数HFpEF患者都是肥胖的。相比之下，E/e'可能在包括日本在内的亚洲人群中作为更有用的诊断指标，因为在这些人群中，相当一部分HFpEF患者并不肥胖。

TRV是反映运动期间肺动脉压力的另一个关键参数，但存在某些限制。首先，运动期间TRV的获取率相对较低。几项研究报告称，仅约50-60%的患者可以获取TRV。其次，运动期间TRV的增加对HFpEF并不特异。它可能由肺血管阻力增加或CO增加引起，如在训练有素的运动员中所见。第三，TRV评估忽略了右心房压力。在HFpEF患者中，运动期间右心房压力通常显著升高，因此单独依靠TRV可能导致严重低估运动期间的肺动脉压力。尽管存在这些限制，但正在努力解决这些问题。例如，据报道，使用摇动盐水或超声对比剂可以将运动期间TRV的获取率提高到近90%。此外，我们的团队已表明，外周静脉压测量可能有助于估计运动期间的右心房压力。外周静脉压可以通过标准外周静脉输液线获得。在我们的研究中，运动外周静脉压与右心房压的相关性比静息时更密切（r=0.90，p<0.0001），偏差较小（+1.7 mmHg）。需要继续研究以充分利用运动负荷超声心动图进行HFpEF诊断（图3）。

HFA-PEFF诊断算法和美国超声心动图学会提出的运动负荷超声心动图标准均结合了运动E/e'和TRV（图4）。现有数据表明，这些非侵入性标准为HFpEF诊断提供高特异性，但敏感性相对较低。为应对这些挑战，已提出多种运动负荷超声心动图参数以辅助HFpEF诊断（表3）。我们的团队最近报告了运动负荷超声心动图（ESE）评分。该评分由静息左心房储器应变、运动E/e'和恢复期间B线的增加组成，每个组成部分分配加权点值。与先前的美国超声心动图学会/欧洲心血管影像协会标准相比，ESE评分显示出优越的诊断性能（AUC 0.90 vs 0.66，ΔAUC的p值<0.0001），并且还显示与按评分类别划分的临床结果有强烈关联。

非侵入性检测未识别为阳性的患者

综合现有数据表明，包括评分系统、NPs和超声心动图在内的非侵入性诊断方法对HFpEF诊断的敏感性有限。具体来说，即使测试结果为阴性，也有相当比例的患者可能患有HFpEF。因此，这些患者继续需要临床关注。从实际角度看，当临床怀疑仍然很高时，阴性的非侵入性检查不应结束评估。理想情况下，临床医生应考虑侵入性血流动力学测试与运动，或在无法进行侵入性测试时进行更密切的纵向随访。触发因素可能包括：1）持续、无法解释的运动性呼吸困难或运动耐量受损；2）高风险表型（年龄较大、肥胖、心房颤动、慢性肾脏疾病和虚弱）；3）提示HFpEF的结构性或功能性心脏异常，尽管休息时充血最小或无充血；以及4）不一致、临界或无法解释的非侵入性测试。如果推迟侵入性测试，随着时间的推移重新评估是合理的，如果症状持续或进展，则转诊的阈值应较低。一个比利时研究小组专门关注此类个体，并研究了平均肺动脉压/心输出量（mPAP/CO）斜率的价值。mPAP/CO斜率增加与运动能力降低、NT-proBNP水平升高以及在被常规非侵入性诊断标准归类为阴性的呼吸困难患者中预后更差相关。这些研究引发了对现有诊断策略低敏感性的担忧。需要继续开发更好的非侵入性诊断工具。在当前实践中，即使非侵入性诊断检查为阴性，如果临床上不能自信地排除HFpEF，也应考虑侵入性评估。

作为金标准诊断方法的侵入性血流动力学运动测试

建议将运动右心导管插入术作为HFpEF诊断的金标准方法，但运动协议尚未完全标准化。静息PAWP ≥15 mmHg和/或运动期间≥25 mmHg是广泛使用的侵入性标准，用于诊断HFpEF。该阈值的有效性已通过健康个体运动血流动力学的荟萃分析得到证实。在呼吸困难患者中，由于呼吸困难或疲劳症状，运动可能提前终止。因此，有人建议使用相对于达到的运动水平的PAWP（PAWP/峰值瓦特）。另一个目前推荐用于HFpEF诊断的血流动力学标准是PAWP/CO斜率>2 mmHg/L/min（从静息到运动）。与绝对PAWP阈值相反，该标准是在患者处于直立位置时推导出来的。Eisman及其同事表明，PAWP/CO斜率>2 mmHg/L/min与运动能力降低和更差的预后相关。最近的工作表明，运动协议和血流动力学截断的差异可能导致疑似HFpEF患者的诊断不一致。在诊断HFpEF时考虑呼吸变化对压力测量的影响也很重要。呼气末值明显高于呼吸平均值，这种差异在肥胖患者中更为明显。仅具有升高呼气末值的患者可能具有较低的风险特征。了解这些特征在解释测试结果时很有帮助。为了在运动期间获得准确的压力波形，使用微导管尖端导管而不是传统的Swan-Ganz导管可能是更好的选择。

尽管侵入性血流动力学运动评估是HFpEF诊断的金标准，但仍存在一些担忧，包括可用性有限和协议尚未完全建立。最近的一份报告表明，基于运动血流动力学诊断为HFpEF的患者与在主要HFpEF随机对照试验中入组的患者之间存在实质性不一致。这提出了未来试验设计应考虑纳入侵入性血流动力学标准，而不是仅依赖于非侵入性标志物（如NPs和超声心动图参数）的可能性。此外，即使LV充盈压力在静息或运动期间未升高且当时无法诊断HFpEF，具有高后测试概率的患者可能代表前HFpEF阶段。这些患者可能需要仔细的纵向随访。

人工智能辅助的HFpEF诊断

常规非侵入性诊断方法的局限性将至少部分通过人工智能（AI）的快速发展得到解决。Lee及其同事报告了一种深度学习模型，该模型使用12导联心电图波形预测超声心动图LV舒张功能障碍分级和LV充盈压力升高，检测舒张功能障碍≥2级（即LV充盈压力升高）的AUC为0.91。Akerman及其同事通过将其应用于HFpEF患者和匹配对照的独立病例对照队列，对外部验证了一种商用AI模型（EchoGo Heart Failure v2，Ultromics Ltd.，英国牛津）。在该研究中，AI模型显示出与H₂FPEF和HFA-PEFF评分相当的区分水平，同时显著减少了中间分类的比例并显示出改善的重新分类。

然而，许多AI研究的一个重要限制是"真实标签"基于临床诊断或非侵入性评分和超声心动图发现，而不是侵入性运动血流动力学测试的金标准。使用侵入性血流动力学数据的训练和验证仍然很少见。特别是，专门针对侵入性运动血流动力学的AI模型很少见。由于非侵入性诊断方式的敏感性有限，AI模型可能会漏掉大量基于血流动力学标准诊断为HFpEF的患者。目前，AI应主要被视为支持初级和二级医疗中筛查和风险分层的工具。当仍然怀疑HFpEF且需要明确诊断时，不应将其用作侵入性血流动力学确认的替代品。在这些方法完全应用于临床实践之前，进一步研究至关重要。

结论

随着针对HFpEF的疾病修正疗法不断进步，HFpEF的准确及时诊断变得越来越重要。已提出非侵入性诊断策略（如HFpEF诊断算法）作为侵入性血流动力学运动测试的实用替代方案，以帮助确认诊断。然而，即使使用这些算法，排除HFpEF仍然具有挑战性。目前，临床医生在仅基于阴性非侵入性测试结果排除HFpEF时应谨慎。当HFpEF仍然被怀疑时，转诊到能够进行侵入性血流动力学评估的中心或至少进行仔细的纵向监测是必要的。

资金

无。

利益冲突声明

Obokata博士获得了诺华、大冢制药、阿斯利康、礼来和日本勃林格殷格翰的演讲酬金。Ishii博士获得了阿斯利康公司、拜耳制药公司、日本勃林格殷格翰、百时美施贵宝公司、第一三共制药公司、MSD K.K.、三菱田边制药公司、卫材制药公司、诺华日本和辉瑞日本公司的演讲费。Obokata博士是《Journal of Cardiology》的副编辑。