女性性别并非心房颤动的统一风险因素 - 心脑血管

心房颤动(AF)是最常见的心律失常，其最令人担忧的并发症之一是血栓栓塞性中风。尽管男性中AF的发病率和患病率更高，但由于总体寿命更长，≥75岁AF患者的绝对数量在女性人群中更大。多年来，多项研究表明，与男性患者相比，女性AF患者的血栓栓塞性中风风险增加。研究还调查了女性人群中中风严重程度增加、中风后预后更差，以及干预前后生活质量总体下降的情况。由于这些原因，女性性别自2010年以来一直被纳入风险分层CHA₂DS₂-VASc评分中，用于指导抗凝治疗决策。

尽管历史上将女性性别视为AF患者中风的重要风险因素，但女性患者在AF研究中代表性严重不足，仅占AF随机对照试验人群的约三分之一。最近的研究表明，女性性别是AF患者血栓栓塞性中风的风险修饰因子而非风险因素。作为修饰因子，女性性别仅在≥75岁的老年患者中增加中风风险，而在较年轻人群中则无此效应。根据这些新研究，欧洲心脏病学会已修改其指南，建议使用排除女性性别作为贡献类别的CHA₂DS₂-VA评分。根据这些指南，无其他风险因素的年轻(<75岁)女性患者不建议使用抗凝治疗。一些研究甚至略微倾向于这种修改后的CHA₂DS₂-VA评分在预测能力上优于传统的CHA₂DS₂-VASc评分。

美国心脏协会/美国心脏病学会/美国临床药学院/心律学会关于AF诊断和管理的最新版指南继续推荐使用CHA₂DS₂-VASc评分来确定患者的抗凝状态。CHA₂DS₂-VASc评分为1分的男性和评分为2分的女性有IIa类建议开始抗凝治疗——这意味着65岁以上的女性AF患者最终符合抗凝治疗的条件。然而，这可能导致对女性患者进行不必要的抗凝治疗，而抗凝治疗本身并非没有风险。

在这项回顾性队列研究中，我们检验了我们的假设，即既往关于女性性别是AF患者中风风险因素与风险修饰因子之间差异的原因在于女性人群的异质性。凭借可用的大型电子健康记录(EHR)数据库，我们将定量检验这一假设，以确定女性性别在AF中风风险中的确切作用。

方法

研究数据来源

本观察性队列研究使用TriNetX数据库进行，这是一个全球多医疗机构数据库。TriNetX从美国及全球多个医疗机构收集去标识化患者数据，从电子健康记录中提取信息。在数据库中查询去标识化患者数据，包括人口统计学、ICD-9和ICD-10诊断代码、药物、实验室值和程序。数据收集日期范围为2015年至2025年。

TriNetX符合健康保险可携性和责任法案隐私规则和美国联邦法规，确保患者保密性。由于患者数据完全去标识化，在使用数据库前不需要伦理批准。有关TriNetX数据库的更多信息，请参见以下网站。

研究人群

使用TriNetX数据库识别非瓣膜性AF患者。包括有阵发性、持续性、慢性或未指定AF的患者(ICD-10-CM代码I48.0、I48.1、I48.2或I48.91)。非瓣膜性AF定义为排除患有风湿性或非风湿性二尖瓣疾病的患者(ICD-10-CM代码I05.0、I05.8、I34.0、I34.1或I34.2)。

研究设计

如图1所示，非瓣膜性AF患者根据性别(男性vs女性)和年龄(<65岁、65-74岁、≥75岁)分为6组。在本研究中，我们根据电子健康记录中指定的出生时分配的生物性别对女性和男性患者进行分类。将CHA₂DS₂-VA风险因素中除年龄外无其他风险因素且未接受抗凝治疗的男女患者(年龄<65岁：CHA₂DS₂-VA=0；65-74岁：CHA₂DS₂-VA=1；≥75岁：CHA₂DS₂-VA=2)在倾向性匹配后进行比较，如统计分析部分所述。排除接受华法林、阿哌沙班、依多沙班、利伐沙班或达比加群治疗的患者。同样，排除患有原发性高血压(HTN)、充血性心力衰竭、2型糖尿病(DM)、既往心肌梗死(MI)、既往短暂性脑缺血发作(TIA)或其他外周血管疾病的患者。通过这种方式，在每个年龄类别中比较无抗凝治疗或无其他血栓栓塞风险因素的男女患者。

进行类似的亚组分析，针对有DM、HTN、外周血管疾病、既往MI、既往TIA或心力衰竭的男女患者。既往TIA在CHA₂DS₂-VA风险分层工具中计2分，而所有其他风险因素计1分。在此亚组分析中，患者除年龄外还有一个额外的CHA₂DS₂-VA风险因素(<65岁：CHA₂DS₂-VA=1或2；65-74岁：CHA₂DS₂-VA=2或3；≥75岁：CHA₂DS₂-VA=3或4)。

进行敏感性分析，以分离使用抗凝治疗的非瓣膜性AF患者。包括当前处方阿哌沙班、利伐沙班、依多沙班、达比加群或华法林的患者，排除无此类处方的患者。这些患者的CHA₂DS₂-VA评分范围从1到8，每个风险因素在组间进行倾向性匹配。与上述分析类似，在每个年龄类别中比较男女患者。

研究结果

本研究的主要结果是在1年随访期内发生脑梗死(ICD-10-CM I63)或动脉栓塞和血栓形成(ICD-10-CM I74)，这与CHA₂DS₂-VASc评分确定的血栓栓塞性中风的年度预测风险一致。在时间窗口之前发生主要结果的患者被排除在分析之外。

统计分析

使用基于以下特征的最近邻匹配，将无抗凝治疗和CHA₂DS₂-VASc风险因素的非瓣膜性AF男女患者以1:1比例进行倾向性匹配：动脉粥样硬化性心脏病、缺血性心肌病、烟草使用、阻塞性睡眠呼吸暂停和体重指数，通过标准化均值差(<0.1)评估平衡。然后，将除年龄外有一个额外CHA₂DS₂-VASc因素(即DM、HTN、外周血管疾病、既往MI、既往TIA或心力衰竭)的男女非瓣膜性AF患者进行倾向性匹配。在此亚组分析中，<65岁(CHA₂DS₂-VA=1或2)和65至74岁(CHA₂DS₂-VA=2或3)组中排除抗凝治疗的患者。在≥75岁患者中(CHA₂DS₂-VA=3或4)，在倾向性匹配中包括抗凝治疗。排除关键变量(包括诊断、年龄和性别)中缺失数据的受试者。在仅包括抗凝治疗患者的敏感性分析中，包括充血性心力衰竭、HTN、TIA、糖尿病和血管疾病史的CHA₂DS₂-VA风险因素以1:1比例进行倾向性匹配。抗凝治疗类型，包括阿哌沙班、利伐沙班、依多沙班、达比加群或华法林，也在组间以1:1比例进行倾向性匹配。

根据CHA₂DS₂-VASc评分的差异贡献，预先指定了跨3个临床相关年龄组(<65岁、65-74岁、≥75岁)的年龄分层分析。倾向性评分匹配在每个年龄层内分别进行，使用上述相同协变量，而不是在合并队列中进行，以确保每个层内的适当平衡。选择这种方法是为了保持组间可比性，同时适应TriNetX平台的匹配能力。

所有统计分析均使用TriNetX数据库统计平台进行。通过卡方检验比较分类变量，通过双样本t检验比较连续变量。进行Kaplan-Meier曲线和log-rank检验以比较各组。进一步开发Cox回归模型，以估计组间的HR及其95% CI，调整其他临床相关协变量。双侧0.05被认为具有显著性。

结果

年龄<65岁患者

CHA₂DS₂-VA评分：0

共识别出98,135名无抗凝治疗且CHA₂DS₂-VA评分为0的<65岁患者，包括37,993名(38.7%)女性患者。在匹配年龄和非CHA₂DS₂-VA合并症后，37,991名女性患者与等量男性患者匹配。

在1年随访期间，未观察到基于性别的血栓栓塞性中风(HR: 1.201；95% CI: 0.907-1.589；P=0.200)或动脉栓塞(HR: 0.642；95% CI: 0.339-1.215；P=0.170)的显著差异。

CHA₂DS₂-VA评分：1或2

识别出82,687名<65岁且有一个CHA₂DS₂-VA风险因素的患者(CHA₂DS₂-VA: 1或2)，包括29,081名(35.2%)女性患者。在对年龄和非CHA₂DS₂-VA风险因素进行倾向性匹配后，比较了28,889名男性和28,889名女性患者。

在1年随访期间，血栓栓塞性中风(HR: 1.136；95% CI: 0.920-1.403；P=0.236)或动脉栓塞(HR: 1.079；95% CI: 0.675-1.726；P=0.749)未观察到显著差异。

抗凝治疗且CHA₂DS₂-VA评分：1至6

倾向性匹配后，我们确定了3,269名女性AF患者和等量男性患者，所有患者均有当前抗凝治疗处方。1年内，中风风险(HR: 1.090；95% CI: 0.895-1.327；P=0.393)或动脉栓塞(HR: 1.234；95% CI: 0.825-1.844；P=0.306)无显著差异。

年龄65至74岁患者

CHA₂DS₂-VA评分：1

共识别出62,332名无抗凝治疗或除年龄外无CHA₂DS₂-VA风险因素的65至74岁患者，包括24,702名(39.6%)女性患者。匹配后，包括24,699名女性和24,699名男性患者。

在1年随访期间，未观察到基于性别的血栓栓塞性中风风险(HR: 0.909；95% CI: 0.683-1.210；P=0.512)或动脉栓塞(HR: 0.835；95% CI: 0.417-1.673；P=0.611)的显著差异。

CHA₂DS₂-VA评分：2或3

识别出94,060名65至74岁且除年龄外有一个额外CHA₂DS₂-VA风险因素的患者，其中34,817名(37.0%)为女性患者。倾向性匹配后，将34,623名女性患者与等量男性患者进行比较。

在1年随访期间，血栓栓塞性中风(HR: 1.128；95% CI: 0.951-1.338；P=0.167)或动脉栓塞(HR: 1.037；95% CI: 0.644-1.668；P=0.967)未观察到基于性别的差异。

抗凝治疗且CHA₂DS₂-VA评分：1至7

共4,413名65至74岁有当前抗凝治疗处方的女性非瓣膜性AF患者与等量男性患者进行倾向性匹配。在1年期间，两组间血栓栓塞性中风风险(HR: 0.944；95% CI: 0.792-1.125；P=0.517)或动脉栓塞风险(HR: 0.959；95% CI: 0.619-1.487；P=0.853)无显著差异。

年龄≥75岁患者

CHA₂DS₂-VA评分：2

与较年轻队列不同，在127,148名无抗凝治疗或无额外CHA₂DS₂-VA风险因素的≥75岁患者中(倾向性匹配后63,574名女性和63,574名男性患者)，女性性别与较高的血栓栓塞性中风风险独立相关(HR: 1.244；95% CI: 1.087-1.423；P=0.001)。476名女性患者(0.783%)和382名男性患者(0.624%)发生中风，导致绝对风险降低0.159%，即每629名患者中约多1例中风。动脉栓塞无差异(HR: 0.963；95% CI: 0.669-1.386；P=0.840)。

CHA₂DS₂-VA评分：3或4

共识别出568,109名≥75岁且有一个额外风险因素(CHA₂DS₂-VA: 3或4)的患者，其中281,078名(49.5%)为女性患者。在对合并症和抗凝状态进行倾向性匹配后，将240,294名女性患者与等量男性患者进行比较。女性性别与血栓栓塞性中风风险增加独立相关(HR: 1.065；95% CI: 1.014-1.118；P=0.012)。3,337名(1.526%)女性患者与3,152名男性患者(1.421%)观察到中风，导致绝对风险降低0.105%，即每952名患者中约多1例中风。动脉栓塞无差异(HR: 1.003；95% CI: 0.866-1.162；P=0.967)。

抗凝治疗且CHA₂DS₂-VA评分：2至8

在≥75岁队列中，将33,209名女性患者与等量男性患者进行比较。队列间存在显著差异，女性患者的1年中风风险增加(HR: 1.071；95% CI: 1.004-1.143；P=0.037)。1868名女性患者和1791名男性患者观察到中风，导致绝对风险降低0.005%，即每2000名患者中约多1例中风。动脉栓塞无差异(HR: 0.973；95% CI: 0.801-1.183；P=0.785)。

讨论

在无额外CHA₂DS₂-VA风险因素且无抗凝治疗的患者中，较年轻患者(<65岁和65-74岁队列)之间中风或栓塞风险无性别差异。然而，较年长的女性患者(≥75岁)与男性对应者相比，显示出显著但轻微的中风风险增加。通过排除CHA₂DS₂-VA风险因素的患者，我们旨在确定女性性别是否为独立风险因素。鉴于其在较年轻队列(<65岁和65-74岁)中与中风风险增加无关联，似乎女性性别是风险修饰因子，在存在高龄(≥75岁)的情况下轻度增加中风风险。

针对抗凝治疗患者的敏感性分析进一步支持了我们将女性性别视为风险修饰因子的结论。在<75岁抗凝治疗患者中，在匹配合并症后，男女患者之间的中风风险无显著差异。然而，在老年患者中，女性性别似乎修饰中风风险，与接受同等抗凝治疗的男性患者相比，此年龄类别的女性患者中风风险轻度增加。

值得注意的是，尽管≥75岁老年女性患者的中风风险增加具有统计学显著性，但组间绝对风险降低很小。鉴于较年轻队列(年龄<75岁)中缺乏风险修饰作用以及较老年患者(年龄≥75岁)中轻度风险修饰作用，这些发现可能表明在CHA₂DS₂-VASc评分中将女性性别作为风险因素的临床意义有限。

本研究包括超过200万患者，代表了迄今为止规模最大的关于女性性别作为中风风险修饰因子vs风险因素的研究。本研究包含的大样本量降低了随机误差对结果的影响。这些结果与先前研究这一主题的较小研究一致。Nielsen等人根据CHA₂DS₂-VASc评分对女性性别对血栓栓塞性中风风险的影响进行分层，发现女性性别与除评分为0或3外的所有评分中血栓栓塞性中风风险增加相关。Marzona等人的另一项研究表明，女性性别以年龄依赖方式增加血栓栓塞性中风风险，>65岁患者中女性和男性患者之间的中风风险存在显著差异。在类似分析中，Mikkelsen等人发现，在控制CHA₂DS₂-VASc风险因素后，仅在非抗凝治疗的≥75岁患者中女性性别增加中风风险，在较年轻队列中未发现显著差异。我们在单个更大队列中综合了早期研究的策略，从而克服了小或异质人群的局限性，并能在一致的分析框架内进行跨组比较和因果推断。我们的敏感性分析支持Nielsen等人发现抗凝治疗患者中额外合并症存在时女性性别与血栓栓塞性中风风险之间的关联；然而，我们还像Marzona等人和Mikkelsen等人那样按年龄进行分层，发现女性性别与血栓栓塞性中风风险之间的关联存在年龄依赖性。与这些研究不同，我们发现年龄依赖性似乎存在于无多重合并症的情况下，女性性别仅在年龄≥75岁时增加这些患者的中风风险。年龄依赖性在具有额外风险因素并接受抗凝治疗的男女患者中也保持一致，老年女性患者尽管接受同等抗凝治疗，中风风险仍增加(年龄≥75岁)。这样，我们的结果本质上是这些先前较小研究的综合，发现女性性别是风险修饰因子，仅在存在多重合并症或高龄(≥75岁)时增加中风风险。

这些发现支持先前研究，表明女性性别可能作为风险修饰因子，在具有额外风险因素的患者中增加中风风险，因为在所有患者CHA₂DS₂-VA评分为0的亚组分析中，较年轻年龄组内无中风风险差异。

心脏生理学、激素和AF诊断及治疗模式的性别差异可能有助于解释这些发现。高龄和女性性别与心房纤维化负担更高相关，这是AF患者中风风险的已知标志物。雌激素被认为通过调节基质金属蛋白酶的表达在心房纤维化中发挥作用，从而帮助维持细胞外基质周转。绝经后发生的雌激素水平降低可能导致基质积累和心房纤维化。最后，已知女性患者比男性更晚被诊断为AF，这可能与临床表现差异有关。女性还已知接受的消融和抗凝处方少于男性，这导致了结果差异。本研究结果与先前研究一致，表明在考虑AF患者的抗凝处方时，简化的CHA₂DS₂-VA评分可能足够。尽管女性性别似乎是对具有多重合并症或年龄≥75岁患者的中风风险修饰因子，但CHA₂DS₂-VA评分仍能准确推荐这些患者的抗凝治疗，并可能有助于简化临床决策。

研究局限性

鉴于本研究的回顾性质，研究结果是关联性的，不能确立因果关系。使用TriNetX数据库引入了固有限制，包括潜在的编码不准确、误分类、不完整的数据捕获和未测量变量的残余混杂。几个已知影响中风风险的变量，如左心房大小和心房纤维化水平，不可用。在我们的风险因素分析中，抗凝治疗有几个局限性。我们无法评估华法林治疗患者中风时的药物依从性或INR值。研究人群中所有队列的抗凝治疗率都很低，包括高风险年龄组(≥75岁)。此外，已知抗凝治疗处方模式存在性别差异，女性往往接受较少的抗凝治疗，我们试图在倾向性匹配中对此进行控制。此外，TriNetX平台内无法进行比例风险假设的正式测试(例如Schoenfeld残差)，尽管Kaplan-Meier曲线的视觉检查未显示主要违反情况，但这仍然是一个局限性。