数十年来，分子胶的发现多属偶然，而非刻意设计。如今，一种新的科学方法正在改变这一局面——扩展了“可成药”靶点的范畴。药物研发长期受限于“可成药”靶点的定义。数十年来，该领域聚焦于具有便利结合口袋的蛋白质，小分子可依附其上。然而，蛋白质组的很大一部分难以被如此整齐地分类。靶向蛋白降解（TPD）的出现开始应对这些限制，而GlueSEEKER®平台提供了一种结构化方法来探索分子胶机制。
我们采访了福雷莫斯特公司（PhoreMost）首席科学家、GlueSEEKER联合开发者吕佳博士，探讨分子胶发现的挑战、系统性重编程E3泛素连接酶的前景，以及这一快速发展的研究领域未来方向。
从剑桥到福雷莫斯特
吕佳的药物研发之路始于剑桥大学病理学博士学位，随后在巴布拉汉研究所（Babraham Institute）从事博士后研究。“我于2021年加入福雷莫斯特，此后一直致力于靶向蛋白降解相关项目，重点利用公司专有的SITESEEKER技术进行靶点发现和识别，”他解释道。
这项工作自然引领他走向分子胶研究的最前沿。最近，吕佳联合开发了GlueSEEKER平台，该平台旨在变革分子胶的发现与应用方式。“该平台专为解决分子胶系统发现相关的挑战而设计，”他表示。
为何分子胶如此难以发现
分子胶并非传统小分子；它们不通过简单结合来阻断或激活蛋白质。相反，它们诱导或增强蛋白质-蛋白质相互作用（PPIs），有效地将目标蛋白“粘合”到效应器（如E3泛素连接酶）上，进而触发降解。
但问题正源于此：这些是三方相互作用。正如吕佳指出：“PPIs的三元特性意味着专注于二元相互作用的经典筛选工具，不适用于新型分子胶的发现。”
由于对PPI界面结构兼容性的认知不足，靶向E3泛素连接酶与目标蛋白（POI）相互作用的发现风险极高。实践中，这意味着药物研发中大多数标准工具根本无法应对分子胶的复杂性。它们能测量两个分子是否相互作用，却无法判断第三方能否稳定或重定向该相互作用。因此，大量潜在药物机制长期未被充分理解。
传统发现严重依赖运气。“由于对PPI界面结构兼容性认知不足，靶向E3泛素连接酶：目标蛋白相互作用的发现风险很高，”吕佳解释道，“结果，作用机制往往仅在发现后才得以确定，使其识别过程很大程度上依赖偶然性。”
GlueSEEKER技术概览：通过融合高通量生物数据与计算药物发现方法，解锁此前“不可成药”靶点。
系统化的发现过程
GlueSEEKER实际如何运作？该平台识别分子胶所诱导的相互作用。吕佳阐述其原理：“GlueSEEKER通过识别分子胶诱导的PPIs来实现发现。平台对工程化效应蛋白表面（此处为E3泛素连接酶）进行高通量筛选，以识别赋予新功能（功能获得性）活性的变体。”
在此语境下，功能获得性指工程化E3泛素连接酶获得其天然状态不存在的新活性——例如，与不同底物蛋白结合并引导其降解的能力。
通过系统比较未修饰与突变型E3泛素连接酶，GlueSEEKER揭示了理性设计小分子的结构蓝图。“我们能理性设计模拟这些功能获得性相互作用的小分子，有效引导目标蛋白底物的靶向降解，”吕佳解释道。
不同于严重依赖连接酶或底物结构先验知识的方法，GlueSEEKER提供更直接的路径：在生理相关背景下进行系统性、高通量PPI筛选。这意味着研究人员无需多年积累的先验知识，即可探索新型连接酶-底物组合。
重编程E3泛素连接酶的意义
考虑“可成药”范畴的规模，这一突破的重要性显而易见。目前，其中大部分仍无法触及。“许多临床重要靶点因缺乏小分子结合口袋而保持‘不可成药’状态——传统上，药物需通过结合口袋来抑制活性、稳定构象或调节功能，”吕佳指出。
分子胶通过结合E3泛素连接酶并诱导其结合新底物来克服此局限。“当系统化、规模化应用时，此原则能在无需配体先验知识的情况下，显著扩展可成药空间，”他表示。
这意味着数千种此前“不可成药”的蛋白质突然变得触手可及。这不仅是理论：高通量方法已加速发现进程，远超偶然发现所能达到的速度。
案例研究：原理验证
福雷莫斯特近期论文包含一项展示平台潜力的案例研究。吕佳总结道：“该案例进一步证实了新功能E3泛素连接酶突变与分子胶之间的遗传学和化学趋同性。它表明，尽管E3泛素连接酶：POI相互作用的结构信息相对有限，仍可系统性发现新型分子胶降解剂。”
或许最重要的是，该方法具有可转移性。“整个流程中结构-功能关系保持一致，表明这是一种逻辑清晰、理性的方法，可应用于CRBN以外及已有分子胶的E3泛素连接酶，进一步扩展可成药空间并解决未满足的临床需求。”
人工智能与计算工具的作用
高通量筛选产生海量数据，计算工具不可或缺。“人工智能和计算工具是GlueSEEKER平台的重要组成部分，”吕佳表示。
GlueSEEKER设计用于利用筛选输出指导后续肽设计，提升未来筛选的效率与能力。其作用多层面：预测界面、设计新功能突变及指导小分子开发。但吕佳强调，GlueSEEKER不仅被动使用计算工具，还旨在优化它们。“GlueSEEKER设计用于利用筛选输出指导后续肽设计，提升未来筛选的效率与能力。”
实践中，这意味着平台能生成强化模型的数据，使后续实验更具针对性和精确性。
超越CRBN：未来方向
沙利度胺（CRBN）是分子胶研究中最著名的E3泛素连接酶之一。其声名鹊起源于沙利度胺衍生物等药物通过结合CRBN重定向其降解疾病相关蛋白。这使其成为该领域的标杆。但福雷莫斯特的目光更为长远。
“在我们最新的GlueSEEKER论文中，我们证明CRBN的功能获得性突变能诱导其与细胞周期蛋白GSPT1的从头相互作用，且可被小分子模拟，”吕佳指出。
真正令人振奋的是，这暗示现象不仅限于CRBN或研究更深入的连接酶。“最新结果表明，CRBN和KBTBD4等常用E3泛素连接酶并非此类新兴现象的唯一代表，”他表示。
团队还在探索如何将微型蛋白工程专长和高通量表型筛选融入更丰富的数据集，为未来计算设计奠定更强基础。
设计驱动的发现
GlueSEEKER的突出特点不仅在于发现新分子胶的潜力——更在于从偶然发现向设计驱动发现的转变。药物研发始终是艺术与科学的结合，但该平台旨在为历史上依赖运气的领域带来秩序。
其影响远超肿瘤学或免疫学；任何存在“不可成药”蛋白的疾病领域现已成为潜在候选。
专家介绍
吕佳博士现任福雷莫斯特公司（PhoreMost）首席科学家。凭借微生物学与分子生物学经验，他联合开发了公司尖端的GlueSEEKER®平台，该平台通过深度突变扫描和表型筛选系统性发现新型分子胶。他于剑桥大学获得病理学博士学位，随后在巴布拉汉研究所完成博士后培训。
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