摘要
本研究探讨长期居住中等海拔地区与冠状动脉疾病（CAD）严重程度的关系。尽管海拔对心血管健康的影响已有研究，但其对CAD严重程度的直接影响尚不明确。研究发现，居住中等海拔地区与非ST段抬高型心肌梗死（non-STEMI）患者的更高SYNTAX评分独立相关，其他相关因素包括高血压、低密度脂蛋白水平升高和射血分数降低。这些发现凸显了海拔相关因素在CAD进展中的潜在作用，强调需进一步研究其潜在机制和临床意义。
引言
缺血性心脏病（亦称冠心病）是全球首要死亡原因。尽管随访护理、药物治疗和再灌注策略已取得显著进展，它仍构成重大公共卫生挑战。糖尿病、高血压、慢性肾病、吸烟、高龄、空气污染、不良饮食习惯和久坐生活方式等临床状况已被确定为冠状动脉疾病的病因学风险因素，这些因素对预防未来心血管事件至关重要。
SYNTAX（紫杉醇洗脱支架与心脏外科协同作用）评分由Sianos等人于2005年提出，是评估CAD严重程度的评分系统。它通过患者冠状动脉造影数据计算，评估整个主要冠状动脉解剖结构并考虑动脉优势。更高SYNTAX评分与更复杂的治疗需求及更高死亡率相关。
全球山区约占地球表面积的24%，居民居住在不同海拔地区。海拔通常分为中等海拔（1500–2500米）、高海拔（2500–3500米）和极高海拔（>3500米），估计有4亿人长期居住在海拔1500米以上地区。高海拔地区以紫外线辐射增强、氧气压力及温度湿度降低为特征，但这些环境因素对心血管系统的长期影响尚未完全明确。
多项研究表明高海拔地区CAD死亡率较低，而其他研究则指出长期暴露于高海拔可能增加中风、死亡和急性冠脉综合征风险，成为不良心血管事件的潜在风险因素。尽管急性高海拔暴露对心血管疾病患者的影响已有研究，但长期居住较高海拔与CAD严重程度关系的专门研究仍缺乏。
研究目的
本研究旨在探究冠状动脉疾病严重程度与长期居住中等海拔地区的关系。
材料与方法
研究设计与患者群体
这项回顾性研究纳入2023年1月至12月期间在土耳其不同海拔医疗机构收治的18岁以上新发非ST段抬高型心肌梗死（non-STEMI）患者：低海拔中心（伊兹密尔阿塔图尔克州立医院，70米）和中等海拔中心（穆什州立医院，1690米）。患者按居住海拔分组。仅纳入NSTEMI患者以确保通过SYNTAX评分更可靠评估冠状动脉病变复杂性，因STEMI患者的急性血栓闭塞、冠状动脉血流动态变化、血管痉挛和紧急血运重建可能改变病变形态，导致SYNTAX评分计算不准确。为保证充分慢性暴露，仅纳入在中等海拔居住至少6个月的患者，并询问其在索引操作前6个月内是否前往不同海拔城市以确认持续居住。该时长基于先前证据：高海拔生理适应在数周内发生，但包括自主神经和血液学变化在内的长期心血管适应可能需数月。
排除数据缺失、未在指定海拔居住至少6个月、既往有冠状动脉疾病史、入院时心脏骤停或心源性休克的患者。
定义
non-STEMI根据当前欧洲心脏病学会指南定义为急性胸痛伴肌钙蛋白升高，无持续ST段抬高或等效表现。病变血管定义为主要心外膜动脉直径狭窄超过50%。冠状动脉造影使用西门子Artis地板血管造影设备进行。术前所有患者接受乙酰水杨酸和70 U/kg剂量的普通肝素。SYNTAX评分通过网站www.syntaxscore.com计算，并由两名经验丰富的介入心脏病专家评估。
估算肾小球滤过率（eGFR）使用肾脏病饮食改良（MDRD）研究公式计算。慢性肾病（CKD）定义为eGFR低于60 ml/min/1.73 m²。高血压（HT）通过既往诊断、收缩压>140 mmHg或舒张压>90 mmHg确定。糖尿病（DM）根据病史、空腹血糖>126 mg/dl、随机血糖>200 mg/dl、糖化血红蛋白（HbA1c）>6.5%或使用降糖药物诊断。住院期间所有患者在24小时内接受术后经胸超声心动图检查（Philips Epiq 7）。根据文献，将人群分为低海拔组（<1500米）和中等海拔组（>1500米）。
数据收集
从医院数据库回顾性提取患者人口学特征（年龄、性别、病史）、超声心动图结果、血管造影结果和实验室值（包括全血细胞计数、肾肝功能检查）。实验室结果使用急诊科血管造影前和住院24小时内采集的血液样本评估。所有患者均根据non-STEMI治疗的当前指南管理。
统计分析
使用Jamovi和R 4.3.2软件进行统计分析。确定为非正态分布的连续变量以中位数和四分位距（IQR）表示，分类变量以绝对值和百分比表示。使用Mann-Whitney U检验比较组间独立连续数据，Pearson χ²或Fisher精确检验比较组间分类数据。
为最小化偏倚并平衡协变量分布，应用逆概率加权（IPW）、倾向评分加权和双重稳健估计。基于先前研究和专家共识，选择以下变量作为逻辑回归分析的协变量：海拔、年龄、性别、HT、DM、吸烟、CKD、eGFR、血红蛋白（HB）、低密度脂蛋白（LDL）、慢性阻塞性肺病（COPD）和体重指数（BMI）。模型得出的概率用于计算稳定逆概率权重，并应用于评估每个个体对SYNTAX评分和多线性回归模型的贡献。
使用绝对标准化均值差异评估倾向评分加权前后低海拔组与中等海拔组的基线协变量平衡。随后应用包含混杂因素（年龄、性别、HT、DM、吸烟、CKD、eGFR、HB、LDL、COPD、BMI）的另一回归模型实现双重稳健性。模型系数以95%置信区间（CI）的估计值报告。
所有统计分析中，双侧概率（p）值<0.05视为具有统计学显著性。
结果
本研究根据预定义纳入标准共纳入532名患者，其中低海拔组309名，中等海拔组223名。患者中位年龄64岁（IQR：56–70），71.6%为男性。基于海拔的基线特征、超声心动图和血管造影结果评估显示，中等海拔组SYNTAX评分显著更高，组间其他指标无显著差异。
在实验室结果方面，中等海拔组的血红蛋白（HB）、红细胞压积（HCT）和C反应蛋白（CRP）水平显著更高，而白细胞（WBC）计数较低。
倾向评分分析用于解决组间病因学因素的潜在差异。逆概率加权效果优于匹配，故用于后续分析。在双重稳健IPW回归模型中（年龄、性别、HT、DM、吸烟、CKD、eGFR、HB、LDL、COPD和BMI均平衡），居住较高海拔被确定为更高SYNTAX评分的独立预测因子（估计值：4.21，95% CI：[2.34–6.08]；p < 0.001）。
此外，non-STEMI患者更高SYNTAX评分的其他独立预测因子包括LDL水平（估计值：0.07，95% CI：[0.04–0.10]；p < 0.001）、左心室射血分数（LVEF）（估计值：–0.38，95% CI：[–0.51–-0.24]；p < 0.001）、HT（估计值：2.51，95% CI：[0.45–4.58]；p = 0.01）和年龄（估计值：0.08，95% CI：[–0.01–0.16]；p = 0.05）。
讨论
据我们所知，尚无先前研究探讨non-STEMI患者海拔与CAD严重程度的关系。本研究发现，居住中等海拔地区、高血压病史、LDL水平升高、LVEF降低和吸烟与更高SYNTAX评分相关。
海拔对CAD的影响尚不明确。部分研究认为高海拔地区CAD患病率较低，归因于传统风险因素较少。例如Mortimer等人报告高海拔居住男性CAD死亡率较低，归因于更健康生活方式（包括增加体力活动）。但其他研究认为此解释可能不足：全球向久坐生活方式和不健康饮食习惯的转变削弱了海拔保护作用，尤其在低中等海拔地区，现代习惯更易被采纳。
尽管本研究结果的确切机制无法完全解释，但可提出若干假说。海拔间主要生理差异在于氧分压，高海拔处降低。急性高海拔暴露是公认的心脏应激源。研究表明急性缺氧增加心率，导致心输出量升高，但每搏输出量基本不变。随时间推移，心输出量正常化，但心率持续较高。类似地，Vogel等人观察到长期居住高海拔人群在静息时心率更高、每搏输出量更低，但心输出量与海平面对照相当。
关于冠状循环，缺氧初期增加冠状动脉血流量，但长期高海拔暴露可能减少冠状动脉血流量。由于正常条件下心肌氧摄取率已很高，心肌缺氧需增加氧输送。为此，海拔诱导的缺氧触发激素反应（包括促红细胞生成素和血红蛋白水平升高），这对适应和氧输送至关重要。尽管本研究平衡了组间血红蛋白水平，但观察到的差异提示其他机制存在。
慢性低气压环境诱导淋巴细胞和吞噬细胞等免疫细胞适应，导致应激相关事件升高细胞因子水平，破坏促/抗炎细胞因子平衡。缺氧在这些过程中起核心作用，但细胞因子产生的确切机制尚不清楚。高海拔暴露与氧化应激增加和细胞损伤相关，导致促炎细胞因子（如IL-1、IL-6、TNF-α）升高。这些细胞因子可引起全身炎症，包括心率增加、交感神经张力增强和代谢变化，并通过促进白细胞迁移、LDL内皮粘附和血栓形成激活动脉粥样硬化级联。
类似地，Kotwal等人证明高海拔增加纤维蛋白原水平、血小板活化因子和纤溶酶原激活物抑制剂-1水平，导致高凝状态。
尽管部分研究报道高海拔地区总胆固醇和LDL水平较低而HDL较高，但这些脂质在促炎细胞因子影响下的活性和作用可能变化。此外，海拔适应相关的红细胞生成可能升高血清胆固醇水平。因此，即使各组间致动脉粥样硬化因素相似，缺氧诱导的细胞因子刺激增强的动脉粥样硬化可能导致更广泛的CAD。
与文献一致，本研究发现更高LDL水平、吸烟、高血压病史和较低LVEF与更高SYNTAX评分相关。
本研究存在若干局限。首先，作为回顾性研究，其发现需考虑此类研究的共同局限。其次，样本量相对较小且仅纳入两个不同海拔中心可能影响结果。此外，无法评估更广海拔范围的相关性，限制结果普适性。尽管各组间胆固醇和白蛋白水平相似，但其他未测量因素（如无法客观评估的饮食习惯、空气质量或紫外线辐射暴露）可能影响结果。由于缺乏血气数据，无法评估血氧分压差异。LVEF在操作后24小时内测量，可能受NSTEMI期间急性血流动力学变化影响。鉴于研究的横断面性质，无法确定因果关系。尽管使用倾向评分加权方法最小化偏倚，但两地区初级和二级预防策略、医疗可及性及心脏病服务可用性的未测量差异可能影响结果。
这些局限凸显了需开展更大规模、多中心研究，在更广海拔范围内验证和扩展本研究发现。
结论
本研究证明，在non-STEMI患者中，居住较高海拔地区与更高SYNTAX评分相关，其他已确立的风险因素包括高血压、LDL水平升高、射血分数降低和吸烟。
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