摘要
引言 章鱼壶心肌病（TC）是一种在无显著冠状动脉疾病的情况下由应激诱导的儿茶酚胺急性心肌功能障碍。TC的病理生理学机制尚未完全阐明，而β受体阻滞剂（β-Blockers）的使用似乎具有前景。然而，β受体阻滞剂在急性期管理中的影响仍不确定。
目的 我们旨在进行一项系统综述和荟萃分析，评估TC患者早期使用β受体阻滞剂及其对院内死亡率的影响。
方法 检索PubMed、Embase和Cochrane数据库中评估TC患者使用β受体阻滞剂及其短期效果的研究。使用RevMan V.5.4.1进行统计分析。结果以风险比（HRs）和95%置信区间（CI）表示，采用随机效应模型提取数据。异质性通过I²进行评估。
结果 我们纳入了五项队列研究，共5428名患者。绝大多数为女性（81%），平均年龄为70.1±12.6岁。超过一半的患者（52.0%）既往有高血压病史。37.3%的患者首次心电图显示ST段抬高。早期使用β受体阻滞剂与院内死亡率的统计学显著降低无关（HR 0.78，95% CI 0.59至1.02，p=0.07），且该发现在不同类型的β受体阻滞剂、剂量和给药途径中保持一致。
结论 早期β受体阻滞剂治疗并未显著影响TC患者的院内死亡率。未来需要随机研究来阐明此背景下β受体阻滞剂的作用。
PROSPERO注册号 CRD420251055617。
本主题已知信息
- 章鱼壶心肌病（TC）并非良性疾病，其死亡率可高达急性冠脉综合征水平。最被接受的病理生理学假设表明，由于儿茶酚胺过度峰值导致交感神经过度刺激，而β受体阻滞剂可能在急性期管理中成为重要辅助手段。
本研究新增发现
- 在这项包含五项观察性研究的系统综述和荟萃分析中，TC患者使用β受体阻滞剂并未显著降低院内死亡率，尽管置信区间提示可能存在获益趋势。
本研究对研究、实践或政策的潜在影响
- 根据这些结果，需要开展更多随机对照试验，以充分阐明这一重要问题。
引言
章鱼壶心肌病（TC）最早于1990年被描述，是一种在无显著冠状动脉疾病的情况下由应激诱导的儿茶酚胺急性心肌功能障碍，其特征是短暂性左心室（LV）功能障碍，通常由身体或情绪应激触发。值得注意的是，快乐情绪也与TC相关。由于这种短暂性，TC的病理生理学曾被定义为良性传导。然而，存在复发风险和严重心脏并发症（如心源性休克），年死亡率约为5.6%。
TC的急性院内死亡率通常较低（<3%），但在75岁以上老年患者中更为普遍，可高达6.3%，主要原因是他们有更多的非心血管合并症。尽管如此，年轻患者往往有更多与TC相关的院内并发症，如心源性休克或颅内出血，但死亡率较低。年轻组还具有不同的特征，男性占主导地位，且TC由身体应激引起。
TC最广泛接受的病理生理学假设表明存在儿茶酚胺过度峰值和交感神经过度刺激。儿茶酚胺过量可能导致心尖 ballooning（膨胀）和随之而来的 cardiotoxicity（心脏毒性），由于微血管功能障碍导致左心室射血分数下降。因此，建议将β受体阻滞剂（β-blockers）用于TC治疗作为一种治疗策略，以降低心室内压力梯度。迄今为止，此病症尚无特定治疗方法，在GEIST注册研究中，用于治疗TC继发心力衰竭的药物并未改变左心室射血分数。
基于上述事实，β受体阻滞剂对TC患者院内死亡率的影响仍不完全确定。为填补这一空白，进行了一项系统综述和荟萃分析，旨在展示在TC急性期使用β受体阻滞剂对院内死亡率的影响。
方法
检索策略和入选标准
本研究遵循系统综述和荟萃分析首选报告项目指南进行，并在国际系统综述前瞻性登记册（PROSPERO ID CRD420251055617）中注册。
我们检索了截至2025年3月的PubMed、Embase和Cochrane数据库，查找评估TC患者使用β受体阻滞剂及其短期效果的研究。初始检索策略包括以下关键词组合："Takotsubo" OR "Acute stress-induced cardiomyopathy" OR "broken heart syndrome" OR "stress cardiomyopathy" OR "apical ballooning syndrome" AND ("beta blocker" OR "beta-blocker" OR "carvedilol" OR "bisoprolol" OR "metoprolol" OR "esmolol" OR "adrenergic beta-antagonists")。两名独立作者（COFB和BS）进行了研究选择，筛选过程在Rayyan系统综述管理平台进行。
纳入和排除标准
如果研究符合以下特征，则予以纳入：成年（>18岁）TC患者，报告院内使用β受体阻滞剂，具有院内数据。排除评估长期患者但无药物使用、病例报告、儿科人群研究和实验动物研究的研究。无语言限制。
研究选择
如图1所示，初始检索找到1474项研究。仔细阅读摘要数据并删除重复研究后，阅读了11篇文章全文。应用纳入和排除标准后，选择了五项队列研究，共5428名患者。
统计分析
数据提取由两名研究者（COFB和BS）独立进行，他们系统地收集相关变量并汇总感兴趣的结果。为确保准确性和一致性，所有提取的数据随后由第三作者（VAG）进行审查和验证。
使用Review Manager软件（RevMan，V.5.4.1）进行统计分析。使用随机效应模型汇总风险比（HRs）及其95%置信区间（CI），以考虑潜在的研究间变异性。通过I²统计量定量评估研究间异质性，值接近0%表示异质性最小，纳入研究间一致性更高。
该领域的队列研究和注册分析使用不同的统计模型报告效应估计值。一些研究在使用逻辑回归分析结果时（通常为院内或短期事件）使用比值比（ORs），其他研究在直接比较比例时使用相对风险（RRs），长期随访研究通常使用来自时间-事件分析（如Cox比例风险模型）的风险比（HRs）。为保持研究间一致性，我们提取了作者报告的效应度量，并在其研究设计和统计方法的背景下进行解释，而不转换不同度量之间。
结果
我们纳入了五项队列研究，共5428名患者。绝大多数为女性（81%），平均年龄为70.1±12.6岁。超过一半的患者（52.0%）既往有高血压病史。37.3%的患者首次心电图显示ST段抬高。48%的患者将院内使用β受体阻滞剂作为一种治疗策略。所有基线特征如表1所示。
"早期β受体阻滞剂使用"的定义在已发表的研究中各不相同。在最大的注册分析中，早期给药明确定义为住院前48小时内开始口服或静脉治疗。相比之下，单中心研究报告了住院期间处方的药物，但未指明时间。其他注册研究，如Mayo Clinic注册、SWEDEHEART队列和RETAKO注册，主要报告出院时而非入院时的β受体阻滞剂使用情况。因此，在解读文献时，"早期给药"应理解为入院后24-48小时内开始的治疗，而"住院期间"和"出院时"则指护理路径中逐渐较晚的时间点。
β受体阻滞剂的给药途径在各研究间差异很大。在Isogai等人的研究中，89.1%的患者仅接受口服β受体阻滞剂，其中比索洛尔最常用。仅6.4%的患者仅接受静脉制剂，包括普萘洛尔、兰地洛尔和艾司洛尔。在SWEDEHEART注册中，77.8%的患者口服使用β受体阻滞剂，8.3%静脉使用。
在SWEDEHEART试验中，院内死亡率为3%，其中一半死于心脏原因（心源性休克和室性心律失常）。本荟萃分析中最大的队列也显示3%的院内死亡率，但在使用β受体阻滞剂的组与未使用此药物的对照组之间无显著差异。在RETAKO试验中，因TC发展为心源性休克的患者院内死亡率较高（13.6%）。即使在这种可能有心血管并发症的情况下，总体院内死亡率为2.4%，且大多数院内死亡归因于非心血管状况，如缺氧后脑病和肺脓毒症。
分析这五项研究的数据，早期使用β受体阻滞剂与院内死亡率的统计学显著降低无关（HR 0.78，95% CI 0.59至1.02，p=0.07），且该发现在不同类型的β受体阻滞剂、剂量和给药途径中保持一致，如样本低异质性（I² 0%）所示。这意味着研究间数据的任何变化可能归因于随机抽样误差，而非真实差异。然而，此I²值仅为估计值，由于置信区间超过95%阈值（p=0.57），可能存在一定程度的真实异质性。
偏倚风险
使用ROBINS-1工具评估了非随机研究的偏倚风险。两名独立作者（COFB和GLS）收集了所有领域，结果如图3所示。所有研究都存在一些问题，因为它们是观察性队列研究。大多数问题涉及混杂偏倚（D1领域）和干预分类（D3领域）。两篇文章在混杂方面存在严重偏倚，并被评定为总体偏倚风险严重。最终分析将所有研究评定为总体中度偏倚风险。
讨论
我们进行了一项系统综述和荟萃分析，包括5428名TC患者，以评估早期使用β受体阻滞剂对院内死亡率的影响。我们的主要结果显示，β受体阻滞剂的使用与院内死亡率的显著降低无关。
所有研究具有相似的人口统计学特征，以老年女性患者为主。InterTAK和GEIST注册研究表明，TC在女性中患病率更高，男女比例为9:1，80%的患者年龄超过50岁，尤其影响绝经后女性。然而，应更多关注男性患者，因为他们更可能以与心源性休克相关的TC表现，且院内死亡率更高。
合并症的存在差异显著。高血压患病率从44.3%到70%不等，可能反映了基础心血管风险的差异。在GEIST注册的最新分析中，TC患者中高血压的患病率根据症状出现时的年龄而变化，从年轻患者（<45岁）的22%到75岁以上患者的78%。
初始心电图ST段抬高也存在很大变异性，从12.5%到65%不等，可能影响诊断和治疗决策。值得注意的是，ST段抬高率较高的研究也报告了更高比例的β受体阻滞剂使用，这可能反映了基于感知心肌损伤的更积极的院内管理策略。在Citro等人的研究中，老年患者（>65岁）在TC入院时ST段抬高的患病率显著更高。
过去，TC被认为是一种急性可逆和短暂的疾病，总体预后良好。然而，一些最近的研究表明，院内死亡率可与急性心肌梗死相媲美。心脏功能障碍可导致危及生命的并发症，如暴发性心力衰竭、心源性休克、心脏破裂和心室纤颤。在章鱼壶心肌病中使用β受体阻滞剂的生理学原理基于减轻过度肾上腺素能刺激，这被认为是短暂性心肌功能障碍的基础。尽管在急性期存在左心室功能障碍，但心肌活力得以保留，因此TC患者在住院期间会有更多并发症，早期使用β受体阻滞剂似乎可减少此类事件的发生。特别是对于住院期间出现高血压或心源性休克的患者，β受体阻滞剂的使用似乎与改善长期生存相关。值得注意的是，报告较高死亡率的研究将大多数院内死亡归因于非心血管原因，如缺氧-缺血性脑病和脓毒症，突显了合并症在影响预后中的作用。
尽管置信区间提示可能存在获益趋势，但缺乏统计学显著性限制了明确结论。院内β受体阻滞剂的使用差异很大，从15.7%到89%不等。总体而言，约一半的患者（48%）使用了β受体阻滞剂，尽管随访时间和研究设计存在广泛差异。Petursson等人的队列研究虽然为回顾性，但随访时间第二长（877天），β受体阻滞剂使用率高（86%），而Isogai等人的研究随访时间最短（30天），报告的β受体阻滞剂使用率最低（15.7%）。这种变异性表明，机构方案、研究时期和患者选择可能影响了β受体阻滞剂处方实践。有时，血流动力学不稳定的存在限制了β受体阻滞剂治疗的早期启动。
我们的研究存在局限性。来自五项观察性研究的结果强调需要进行前瞻性随机试验，具有明确定义的纳入标准、按临床表型分层，并评估除死亡率以外的结果，如复发、心律失常和功能恢复。特定亚组——如男性患者、左心室射血分数显著降低或室性心律失常的患者——可能获得不同的益处，值得针对性调查。此外，所有研究至少存在中度总体偏倚风险，两项研究存在严重偏倚风险。具有更多患者的随机双盲研究可提供更可靠的结果。
结论
在此荟萃分析中，我们的研究结果表明，早期β受体阻滞剂治疗与TC患者院内死亡率的显著降低无关。在获得来自对照试验的进一步证据之前，该治疗应由个体化临床判断指导，而非常规实践。
脚注
- 贡献者：COFB：设计工作、收集和分析数据、评估偏倚风险并起草初稿，是保证作者。BS：收集数据并起草初稿。VAG：数据提取审查和统计分析。MVG、GCM和VQTH：修订和编辑稿件。GLS：评估偏倚风险，修订和编辑稿件。MM：图表分析和图形摘要。LGP：起草并修订整个稿件，监督。
- 资金：作者未声明从公共、商业或非营利部门的任何资助机构为此研究获得特定拨款。
- 竞争利益：无声明。
- 来源和同行评审：未委托；外部同行评审。
数据可用性声明
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伦理声明
患者出版同意书：不适用。
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