在《自然·通讯》最新发表的一项突破性研究中，研究人员揭示了源自小肠的γδ T17免疫细胞与雄性小鼠脓毒症相关性脑病（SAE）发病机制之间的关键联系。这项发现围绕γδ T17细胞通过STING/C1q信号轴调节神经炎症和突触完整性的能力展开，首次阐明了肠道免疫环境与中枢神经系统小胶质细胞之间的跨器官对话机制。
脓毒症相关性脑病是一种由全身感染引发的严重致命并发症，其特征包括谵妄、认知障碍和长期神经功能缺损。SAE的发病机制长期未明，但积累的证据表明神经炎症和突触稳态失衡是核心因素。吴、张、余等研究团队通过深入的细胞分子机制研究，阐明了小肠γδ T17细胞在SAE病理生理过程中发挥的驱动作用，为调节外周免疫对大脑影响的治疗策略开辟了新方向。
γδ T细胞是一类独特的T细胞亚群，其T细胞受体由γ和δ链构成，区别于常规的αβ构型。这类细胞在肠道等屏障组织中大量存在，以快速分泌包括白细胞介素-17（IL-17）在内的细胞因子著称。尽管γδ T17细胞在黏膜免疫和炎症性疾病中的作用已有研究，但其在脓毒症等系统性炎症状态下对脑部疾病的影响此前尚未被揭示。
研究团队采用复杂的小鼠脓毒症模型，发现雄性小鼠表现出神经系统症状加重，同时伴随小肠γδ T17细胞数量显著增加。进一步分析显示，这些肠道定居细胞通过激活干扰素基因刺激因子（STING）通路——一种识别细胞质DNA的固有免疫核心通路——上调补体成分C1q的表达。C1q蛋白在神经发育和疾病中的突触修剪作用早已为人所知。
作为中枢神经系统的主要免疫细胞，小胶质细胞通过在发育期和病理状态下修剪突触塑造神经回路。γδ T17细胞介导的STING/C1q新轴显著改变了小胶质细胞行为，促使其突触修剪活性增强。这种过度修剪被认为是SAE中突触功能障碍的病因，进而导致典型的认知和神经功能损害。
该发现建立了外周免疫触发与中枢神经系统病理之间的分子机制框架，突显了肠道免疫细胞在系统性炎症损伤中调节脑功能的未被充分认识的作用。研究不仅将脑肠轴定义为免疫高速公路，更强调了其超越传统神经化学通讯的免疫调控功能。
吴等人的研究揭示的雄性特异性SAE加重现象，为理解免疫应答和神经炎症中的性别差异提供了新维度。数据显示雄性小鼠相比雌性具有不同的γδ T17细胞分布特征或活性水平，这可能导致脓毒症期间更严重的神经免疫反应。这种性别偏倚可能反映激素对免疫细胞功能的调节差异，或遗传/表观遗传编程的差异，为个性化治疗策略提出重要考量。
研究团队通过免疫组化、单细胞测序和功能实验的综合应用，全面描绘了这一脑肠免疫轴的全景图。多模态实验方法精确解析了γδ T17细胞迁移、活化状态、细胞因子环境及脓毒症诱导后小胶质细胞表型变化，强化了小肠免疫反应与脑微环境改变之间的因果联系。
STING通路的核心参与为治疗干预提供了诱人靶点。STING调节多种炎症介质的表达，涉及多种自身免疫性和神经退行性疾病。药理学调控STING信号或下游C1q表达，可能减轻导致SAE认知缺陷的小胶质细胞突触修剪。
这项研究重新定义了神经免疫学的理论框架，展示了肠道来源免疫细胞亚群在系统性损伤中如何主动影响中枢神经系统免疫环境。它呼吁深入探索其他肠道驻留免疫群体在神经精神疾病和神经退行性疾病中的潜在作用，特别是那些与系统性炎症或肠道菌群失调相关的疾病。
研究还呼吁深入解析脓毒症后γδ T17细胞激活的分子触发因素。对微生物产物、损伤相关分子或代谢信号等上游信号的理解，有助于确定阻断不良神经免疫级联的早期干预点。
小胶质细胞突触修剪中补体生物学与STING激活的交汇，也促使重新审视传统在周边感染中研究的先天免疫效应分子如何导致中枢神经系统功能障碍。补体成分（特别是C1q）与阿尔茨海默病等神经退行性疾病长期相关，本研究将其与外周免疫介导的急性神经炎症联系起来。
研究团队强调的免疫-神经相互作用性别差异，突出了在临床前研究中纳入两种性别的重要性。当前研究中观察到的性二态现象可能揭示免疫介导神经病理的普遍原则，对人类脓毒症幸存者常见的性别特异性恢复轨迹具有启示意义。
尽管研究在小鼠模型中进行，其对人类健康的影响深远。脓毒症仍是全球主要死亡原因，而SAE显著加剧脓毒症后发病率。当前管理主要依赖支持治疗，缺乏预防或逆转脑功能障碍的靶向疗法。对肠道免疫在SAE病理生理中作用的洞察，可能带来通过外周免疫调节保护大脑的新干预手段。
未来研究可能探索γδ T17细胞耗竭、STING通路抑制剂或补体靶向治疗等策略，在系统感染中维持突触结构完整性。此外，微生物群定向治疗可能通过调节肠道免疫环境有益调节γδ T17细胞活性，进一步强调脑肠轴在系统性损伤期间大脑健康中的重要性。
该研究由吴毅、张颖、于洋等人共同完成，其工作为理解SAE提供了范式转变，并扩展了神经免疫相互作用的概念范畴。通过确立小肠γδ T17细胞通过STING/C1q轴调节小胶质细胞突触修剪的核心作用，研究架起了外周炎症与中枢神经系统功能障碍之间的桥梁，为超越免疫与神经系统疾病传统分隔的创新治疗策略开辟了道路。
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