在从癌症到传染病，再到阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病的研究中，对新疗法和药物的需求毋庸置疑。然而，尽管一些研究人员正在努力寻找能够应对这些疾病神秘机制以及迅速发展的抗菌素耐药性的药物，但药物研发过程通常艰巨而缓慢——几乎就像在干草堆里找针一样。
研究人员可能需要筛选数百万种潜在化合物才能找到一种有效的，即使找到后，该化合物还必须通过多个阶段的生物医学和临床测试，才能成为可行的治疗方法。
现在，耶鲁大学医学院的研究人员发现了一组名为多胺的分子在寄生虫发育中的关键作用。这些发现于6月18日发表在《科学进展》（Science Advances）上，并促使团队开发出一种前所未有的检测方法，该方法有望促进包括癌症和神经退行性疾病在内的多种疾病的药物发现。
这项研究由医学博士Choukri Ben Mamoun（约翰·F·恩德斯医学教授，传染病学）领导，这一新检测方法被描述在《生物化学杂志》（Journal of Biological Chemistry）和《酶学方法》（Methods in Enzymology）中。Ben Mamoun实验室的高级科学家Pallavi Singh博士和Jae-Yeon Choi博士进行了具体研究。
以下是Choukri Ben Mamoun（他同时也是病理学和微生物发病机制教授）讨论其关于寄生虫和多胺的研究如何促成该检测方法的开发，以及这对药物发现的意义。此访谈经过编辑以确保清晰和简洁。
问：您是一名寄生虫研究员，这一切都始于您在实验室培养巴贝斯虫（Babesia duncani）时的一次偶然发现，这种寄生虫会引起蜱传疾病巴贝斯病。发生了什么？
答：这完全是一个偶然的发现，发生在新冠疫情大流行期间。我们用完了一直用来培养寄生虫的培养基，而供应培养基的公司不愿意透露配方。为了解决这个问题，我们尝试自己重新制作培养基，结果发现寄生虫可以在一种版本中生长，但在另一种中却不能。
我们制作的两种版本之间的主要区别在于，其中一种含有额外的营养成分，包括一种叫腐胺（putrescine）的多胺。就这样，我们发现腐胺对寄生虫的生长至关重要。
问：那么什么是多胺？
答：这是一种独特的分子，有三种：腐胺、亚精胺（spermidine）和精胺（spermine）。多胺存在于几乎所有活细胞中，但其确切功能尚未明确。我们知道它们有助于保护细胞免受潜在有害的活性分子侵害，同时在稳定DNA和RNA方面也起着重要作用。
虽然已知多胺对生命至关重要，但尚不清楚哪一种最为关键。我们在《科学进展》论文中的一个关键发现是亚精胺是最关键的多胺，这一点以前并不清楚。亚精胺会转化为一种独特的分子，称为羟丁氨酸（hypusine），它对蛋白质翻译至关重要，因此对生命至关重要，从而对寄生虫的发育和生存也至关重要。
总体而言，多胺在细胞中执行多种重要功能。这些功能不仅与传染病有关，还涉及癌症和神经退行性疾病。这使得我们的发现特别令人兴奋，因为多胺如此广泛地重要，它们为各种疾病提供了潜在的治疗靶点。
问：如果我们能找到阻止多胺合成的药物，就能阻止寄生虫、细菌、真菌甚至癌细胞的生长。我们该如何找到这些药物呢？
答：长期以来，化学家们已经开发出一些类似多胺的化合物，它们基本上可以通过干扰来抑制多胺的合成。但直接抑制产生多胺的酶的药物尚未开发出来，主要是因为没有一种实用的方法可以一次性测试数百万种分子，而这正是识别有效抑制剂所需要做的。
这是该领域的主要障碍：如果没有适用于高通量筛选的检测方法，几乎不可能发现新的直接抑制剂。这并非不能做到，只是极其困难。正是这一挑战促使我们开发了一种全新的检测方法。
我们已经证明，负责多胺合成的酶，特别是生成亚精胺的酶，是至关重要的。于是我们问：如何设计一种检测方法来筛查化学库中的这些酶的抑制剂？
我们创建了一种基于荧光的检测方法，使用一种能够结合多胺并根据不同多胺的存在发出不同荧光信号的小分子。这种方法使我们能够测量在添加潜在酶抑制剂后，腐胺、亚精胺或精胺是否仍然存在。
通过这种方法，我们现在可以筛选包含数百万种化合物的大型化学库，以找到能够抑制特定多胺合成酶的分子。这些酶不仅与传染病相关，还与癌症、神经退行性疾病及其他病症有关。而这正是我们目前的研究重点。
问：多胺对所有细胞都是必需的，这意味着我们的健康细胞也需要它们。我们如何确保这些抑制剂只停止致病细胞的多胺合成，而不影响健康细胞？
答：如果目标是抑制病原体中的酶，我们会专注于病原体酶与其人类对应物之间的差异。这些酶往往足够不同，我们可以专门针对病原体的版本而不影响人类的版本。因此，我们设计并筛选那些选择性阻断病原体酶而不影响人类酶的抑制剂。
在癌症的情况下，我们针对的是人类细胞，但区别在于正常细胞和癌细胞之间。癌细胞通常具有更高水平的多胺和多胺合成酶。我们利用这一差异，确定能抑制癌细胞而不损害正常细胞的药物剂量。这实际上是利用癌细胞对高水平多胺生产的依赖性。
问：您是否曾预料到，这项始于您十年来一直研究的巴贝斯虫的研究，会变成如此强大的药物发现工具？
答：我认为这项研究突出了独特之处，即我们对巴贝斯虫的研究实际上可以为广泛的病原体研究提供信息。我们在《科学进展》论文中使用的巴贝斯虫物种之一——巴贝斯虫（Babesia duncani）的一个主要优势是，我们可以在体外培养它并在小鼠体内繁殖。这种双重能力使其成为发现和临床前测试的特别强大模型。
另一个重要点是，我们研究的这些酶在许多病原体中是保守的。因此，我们识别出的抑制剂可能会成为所谓的广谱抗菌剂——能够对抗多种病原体的药物。
这意味着，如果我们投入资源开发一种针对巴贝斯虫的药物，同样的化合物可能可以用于其他寄生虫，如疟疾的致病菌——疟原虫（Plasmodium），以及利什曼病和锥虫病的致病菌——利什曼原虫（Leishmania）和锥虫属（Trypanosomes）。
这些抑制剂还可以对抗真菌感染，包括多重耐药病原体如耳念珠菌（Candida auris）。这是一个实现更广泛治疗影响的有希望且高效的策略。
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