引言
临床指南是规范医疗行为、确定特定临床情境下治疗策略的文件，需结合实际医疗条件与资源。随着疾病治疗手段的持续改进，临床指南需定期更新。指南更新不仅涉及临床医生，还需卫生经济学与组织专家参与，主要由联邦医疗中心和大学附属医院专家主导。作为临床实践核心依据，指南更新需经疾病领域专家充分讨论。本文重点介绍2023年皮肤及黏膜黑色素瘤治疗指南更新内容及其循证依据，并展望2025年版指南修订方向，证明新疗法的纳入显著提升了治疗个体化水平。
局部（I–II期）黑色素瘤治疗
2025版指南对I–II期黑色素瘤治疗策略作出重要调整：IIB–C期患者术后无论BRAF基因突变状态，均推荐观察策略作为首选。特定情况下可考虑使用干扰素α2b。
2020版指南曾推荐使用帕博利珠单抗（每3周200mg，共18次）或每6周400mg（共9次），疗程1年。该建议基于KEYNOTE-716研究，显示无复发生存率（RFS）达85%，显著优于安慰剂组76%[1]。CheckMate-76K研究中纳武利尤单抗也呈现类似效果，但总生存期（OS）未见改善[2]。
需强调的是，上述研究的OS数据尚未公布，且均未证实死亡率显著降低。更重要的是，该患者群体缺乏预测治疗反应的生物标志物，导致治疗决策无法个体化，仅能对全体患者实施"一刀切"策略。考虑到此类患者总体复发风险较低，相对风险降低带来的临床获益有限。此外，辅助免疫治疗的不良反应谱仍不理想：免疫介导的内分泌疾病、皮炎和胃肠炎可能严重且不可逆。在缺乏OS获益证据的情况下，此类风险难以从伦理和临床角度合理化。
相比之下，PD-1单抗在III期疾病新辅助治疗中展现更显著获益：可实现高病理缓解率，显著改善RFS和OS，并可在淋巴结清扫前早期评估疗效。基于OS获益缺失、毒性谱不佳、生物标志物缺失及新辅助策略优势等综合考量，专家组一致决定将PD-1单抗（含帕博利珠单抗和纳武利尤单抗）从IIB–C期患者辅助治疗指南中移除。
III期及等效III期皮肤黑色素瘤的新辅助与辅助治疗
2023版指南引入"等效临床分期"概念，指基于UICC/AJCC TNM国际分期系统的当前疾病负荷评估。对于携带BRAF突变且无法采用最佳方案（帕博利珠单抗或达拉非尼联合曲美替尼）的IIIA期患者，若治疗获益有限，可考虑观察策略。
III期B–D黑色素瘤新辅助免疫治疗方案也有更新：鉴于俄罗斯境内伊匹木单抗供应不足，此前优先推荐帕博利珠单抗（每21天200mg静脉注射，持续2个月，术前共3次）作为术后辅助治疗的替代方案。该方案虽优于单纯辅助治疗，但C. Blank等前瞻性随机对照研究显示其毒性较高[3]。OpACIN-neo II期多中心随机对照研究证实，伊匹木单抗1mg/kg联合纳武利尤单抗3mg/kg的2周期方案为最优新辅助方案[4]。新版指南优先推荐伊匹木单抗80mg联合纳武利尤单抗240mg方案（每21天1次，共2次）；若不可行，则采用帕博利珠单抗200mg每21天1次，术前3次给药。
此外，III期黑色素瘤手术范围建议缩小为仅切除哨兵淋巴结，但该问题仍存争议。NADINA研究（首个评估检查点抑制剂新辅助治疗的III期试验）显示：伊匹木单抗80mg联合纳武利尤单抗240mg每21天1次、2次给药方案，使RFS达83.7%（99%置信区间73.8–94.8），显著优于纳武利尤单抗辅助治疗组的57.2%（99% CI 45.1–72.6），风险比0.32（p<0.0001）[5]。该结果已纳入2025版指南，将伊匹木单抗联合纳武利尤单抗列为新辅助治疗首选方案。近半数患者经此治疗后可实现完全病理缓解，无需后续辅助治疗。
对于携带BRAF突变的患者，新辅助治疗还可指导后续辅助治疗决策：若区域淋巴结转移患者在新辅助免疫治疗期间进展，建议转换为辅助靶向联合治疗，可改善III期患者生存率[6]。
转移性及不可切除（IIIC–D期）黑色素瘤治疗
转移性及不可切除黑色素瘤一线治疗方案仍包括：PD-1与CTLA-4单抗联合、BRAF/MEK抑制剂联合或PD-1单抗单药治疗（表1）。
表1. 转移性及不可切除皮肤黑色素瘤治疗方案
重点更新内容如下：新版指南新增BRAF/MEK抑制剂方案——恩科拉非尼450mg/日联合比尼美替尼45mg每日2次，或恩科拉非尼300mg/日单药。R. Dummer等随机对照研究（577例患者）证实，该组合使BRAF突变转移性黑色素瘤患者5年RFS和OS分别从维莫非尼单药的10%和21%提升至23%和35%[7,8]。H. Gogas等研究显示，该方案还可通过HRQoL量表证实改善患者生活质量[9]。
对于蛋白激酶抑制剂治疗进展或不耐受者，推荐转换为单抗治疗。C. Lebbé等CheckMate 511研究显示，纳武利尤单抗3mg/kg联合伊匹木单抗1mg/kg方案较标准剂量（纳武利尤单抗1mg/kg+伊匹木单抗3mg/kg）毒性更低，已纳入新版指南[10]。
新增伊匹木单抗1mg/kg联合帕博利珠单抗200mg每21天1次方案。D. Olson等前瞻性研究证实该方案可将中位OS延长至24.7个月[11]。
针对目前在俄 unavailable 的国际双免疫治疗方案（如纳武利尤单抗+伊匹木单抗），可考虑使用国产组合药物——诺鲁利单抗（抗CTLA-4单抗）联合普罗戈利单抗（抗PD-1单抗，BCD-217制剂）。该方案经OBERTON（II期）和OCTAVA（III期）两项国际双盲安慰剂对照研究验证。OCTAVA研究（NCT05732805）将271例初治IIIC–IV期黑色素瘤患者随机分为两组：诺鲁利单抗（1mg/kg）联合普罗戈利单抗（3mg/kg）组与普罗戈利单抗单药对照组。中期分析显示（中位随访15.8个月），研究组按iRECIST标准的中位无进展生存期（PFS）达15.4个月，显著优于对照组10.8个月（风险比0.68）；按RECIST 1.1标准差异更为显著（9.9个月vs 2.8个月）。联合治疗组客观缓解率更高，疾病控制更有效[12,13]。
尽管PFS获益显著，但OS获益尚未证实：两组12个月生存率均为84%，中位OS均未达到。联合治疗伴随预期毒性增加：≥III级免疫相关不良事件发生率13.3%，显著高于单药组5.9%，需谨慎筛选适用患者。此外，研究未与国际标准方案直接比较，限制了全球适用性。但在进口药物供应受限背景下，该固定组合在俄罗斯临床实践中可作为现实可行的替代方案。
值得注意的是，该组合在基本药物清单中定价异常高昂，标准疗程费用可能超过"伊匹木单抗3mg/kg+纳武利尤单抗1mg/kg"方案，甚至高于低毒性方案"伊匹木单抗1mg/kg+纳武利尤单抗3mg/kg"。鉴于缺乏OS优势、相当毒性谱及高昂成本，专家组对纳入该方案持高度审慎态度。
另一项BRAF突变新治疗方案为PD-L1单抗（阿替利珠单抗）联合BRAF/MEK抑制剂（维莫非尼+考比替尼）[14]。该三联方案适用于等效IVM1d期及有神经系统症状的脑转移患者。III期IMspire150双盲安慰剂对照研究证实，三联疗法使不可切除患者PFS达15.1个月，显著优于维莫非尼+考比替尼双药组10.6个月（风险比0.78，95% CI 0.63–0.97；p=0.025）[15]。该方案包含导入期：前28天使用维莫非尼+考比替尼，第29天起加用阿替利珠单抗。
BRAF突变患者的另一选择是帕博利珠单抗（每21天200mg）联合达拉非尼（150mg每日2次）及曲美替尼（2mg/日）。KEYNOTE-022研究首次显示三药组合RFS显著优于双药方案（风险比0.66；p=0.043），但获益幅度低于预期。延长随访（中位36.6个月）后，三药组RFS达16.9个月，仍显著优于达拉非尼+曲美替尼双药组10.7个月（风险比0.53，95% CI 0.34–0.83）[16]。
对于BRAF突变患者经单抗及蛋白激酶抑制剂治疗无效，或无突变患者免疫治疗失败者，推荐二线治疗方案：仑伐替尼20mg/日联合帕博利珠单抗每21天200mg。LEAP-004 II期研究证实该方案在III–IV期黑色素瘤二线及三线治疗中有效[17]。
既往认为PD-1单抗可持续使用至疾病进展或不耐受，但KEYNOTE-006研究显示免疫治疗时长不超过24个月，可作为用药时限参考。该研究同时证实帕博利珠单抗在生存获益和安全性方面优于伊匹木单抗[18]，但仍需进一步比较研究。
转移性黑色素瘤经手术完全切除后，建议采用CTLA-4与PD-1单抗联合辅助治疗。D. Schadendorf等研究显示，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗使PFS显著优于安慰剂（风险比0.23，95% CI 0.13–0.41）。但该组合III–IV级不良事件发生率更高（71% vs 27%），导致62%患者终止联合治疗，而单用纳武利尤单抗组仅13%。联合治疗结束后，纳武利尤单抗单药维持方案为每28天1次[19]。
黑色素瘤脑转移治疗
脑转移见于28%黑色素瘤患者，发生率高于非小细胞肺癌（26.8%）和HER2阳性乳腺癌（11.5%）[27]。M. Hasanov等多因素分析显示，仅31-GEP 2B类基因表达与中枢神经系统转移显著相关（风险比9.4；p<0.001）[28]。鉴于疾病侵袭性，建议对IIIC期及以上伴脑转移、任何分期伴神经系统症状、或治疗后评估疗效的患者，每2–3个月行增强MRI检查；禁忌者可选增强CT[29]。
脑转移患者管理需评估：抗肿瘤药物治疗储备、转移灶数量（≥5个）及GPA评分（分级预后评估）[30,31]。预后不良者仅推荐对症治疗[31,32]。T. Amaral等在ASCO 2024提出的8基因表达谱模型（SERPINE2、GDF15等），可区分高危与低危患者，5年RFS分别为0%和90.5%（风险比23.85；p<0.001）[31]。但该技术因缺乏疗效证据，尚未纳入国内外指南。地塞米松治疗（免疫治疗期间限4mg/日或替换为贝伐珠单抗）仅适用于占位效应明显或症状性患者。贝伐珠单抗适用于类固醇难治性瘤周水肿或放射性坏死，推荐剂量5mg/kg每2周1次或7.5mg/kg每3周1次。M. Khan等荟萃分析（89例，12项研究）显示，贝伐珠单抗使93%患者实现影像学缓解，40%患者神经系统症状消失，48%显著改善[32]。
BRAF突变伴神经系统症状的脑转移患者，可采用阿替利珠单抗联合维莫非尼+考比替尼三联方案[15]，详见前文IVM1d期治疗部分。
新版指南将立体定向放射治疗（SRT，含放射外科/低分割放疗）或全脑放疗（WBRT）列为脑转移治疗可选方案，可单独或联合手术/药物治疗。SRT建议在神经外科手术后4–6周实施，或术前进行[28,30]；也可作为脑转移进展的治疗手段[26,28]。对于直径≥2cm、引起中线结构移位、颅内高压或脑脊液循环障碍的病灶，在无法采用其他疗法时，建议手术切除。M. Vogelbaum等系统综述（32项RCT）证实该策略有效性[27]。需注意：手术仅适用于切除不导致神经功能缺损的病灶，且推荐联合SRT。
GPA评分预测生存期>6个月且脑内存在1–4个最大径≤2.0cm转移灶者，建议采用SRT放射外科模式（单次分割），符合EANO/ESMO联合指南[29]。手术禁忌且转移灶直径>2cm但无占位效应者，推荐SRT低分割模式（3–7次分割）。D. Liew等研究显示，SRT后2年生存率达10%，肿瘤局部控制率73%[33]。
存在5个及以上脑转移灶且预后良好者，可选择SRT放射外科/低分割模式或WBRT（当无法行SRT及神经外科手术时）。WBRT总剂量方案为20Gy（5次）、30Gy（10次）或37.5Gy（15次）。若SRT联合WBRT，需将SRT剂量降低20–25%以减少放射性损伤风险[28]。对于大体积转移灶或伴瘤周水肿的任何大小病灶，在推荐抗肿瘤药物治疗基础上，应先行手术或SRT；无法局部治疗者，可考虑BRAF/MEK抑制剂靶向联合治疗。该策略获ASCO/SNO/ASTRO联合指南支持[27]。
18岁以下转移性及不可切除皮肤黑色素瘤（IIIC–D不可切除–IV期）治疗
尽管儿童黑色素瘤研究有限，但部分药物经小型非随机研究验证，已纳入新版指南。
KEYNOTE-051 II期研究（155例含黑色素瘤8例）显示，帕博利珠单抗（2mg/kg）在黑色素瘤患儿中未获客观缓解[34]，可能与4例≤3岁患者有关。该年龄段黑色素瘤生物学特征与青少年不同，后者更接近成人皮肤黑色素瘤。
B. Geoerger[35]和M. Merchant[36]研究证实：2岁以上转移性/不可切除黑色素瘤患儿使用伊匹木单抗（3mg/kg）1年以上，疗效与成人相当。6个月以下患儿可考虑纳武利尤单抗（3mg/kg）治疗14天[37]。
儿童BRAF抑制剂应用研究不足。BRIM-P I期研究（6例≥12岁BRAF突变转移性黑色素瘤患者）比较维莫非尼720mg与960mg每日2次方案，因样本量小未能确定有效剂量，未获客观缓解[38–40]。
5个月以上患儿可考虑达卡巴嗪（250mg/m²）化疗21天方案，但需经联邦医疗中心会诊及医院委员会批准[41]。
黏膜黑色素瘤治疗
新版指南仍以手术作为局部期黏膜黑色素瘤主要治疗手段。对于鼻腔鼻窦、口腔、口咽、喉咽及喉部T3–4a期患者，推荐术后原发灶区域放疗。新指南将低风险区和中风险区总剂量分别调整为46–55Gy和54–63Gy，此前指南为50–63Gy[42–46]。
结论
本文系统梳理了皮肤及黏膜黑色素瘤治疗指南更新要点。最重要变化集中在药物治疗领域，包括新药及组合方案涌现，以及放疗适应症的扩展。未来仍需通过临床研究深入探索新兴治疗方向。
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