双效合一疗法靶向“不可成药”肺癌
2025年6月23日
从左至右：Malek Massad博士、Ian Papautsky、Ines Pulido、Takeshi Shimamura和Khaled Abdelhady。（照片来源：Jenny Fontaine/UIC）
伊利诺伊大学芝加哥分校医学院（College of Medicine）外科副教授Takeshi Shimamura将癌症比作一个多头怪物：适应性强、顽固且难以根除。阻止其进展是他艰巨的研究任务。
Shimamura表示：“癌症很聪明，它知道如何克服药物，几乎像是有自己的意识。当生存受到威胁时，它会进化并找到替代路径。这就是我研究耐药性的原因——为了理解其机制，并最终智胜它。”他还隶属于伊利诺伊大学癌症中心（University of Illinois Cancer Center）。
Shimamura致力于研究某些癌症如何对治疗产生抗性，并阻碍患者的康复进程。最近，他将注意力转向了一种顽固的肺癌形式，这种肺癌学会了抵抗一些FDA批准的药物。他在《癌症通讯》（Cancer Letters）期刊上发表的最新研究介绍了一种新型药物，该药物旨在阻断两个关键蛋白，这两个蛋白即便在其他治疗失效后仍能帮助癌细胞存活和扩散。这种新分子名为RNK07421，可以与两个协同作用以传播癌细胞的蛋白结合。
第一个蛋白是KRASG12C，它是KRAS蛋白的一种突变形式。这种特定突变在肺癌、结肠癌和胰腺癌中尤为常见，有助于癌细胞繁荣生长，使肿瘤更具侵袭性且更难控制。
Shimamura说：“长期以来，我们没有针对这种突变的药物，因为它的形状没有提供明确的药物附着点来阻断其活性。”
“KRASG12C突变曾被称为‘不可成药’，但最近随着FDA批准的药物出现，这种情况开始发生变化。虽然这些新药最初可能有效，但许多癌症会逐渐学会抵抗它们，从而降低治疗效果。这正是RNK07421可以发挥作用的地方。”
这种新药不仅靶向KRASG12C，还靶向HSP90，这是一种“伴侣”蛋白，负责保护和引导致癌蛋白的生长和繁殖。
研究结果表明，同时抑制KRASG12C和HSP90有助于克服由KRASG12C驱动的癌症的耐药性。这种分子在肺癌模型中成功克服了耐药性，并在体内和体外模型中显著缩小了耐药肿瘤。
Shimamura表示，这种双效合一的方法还有助于管理剂量和毒性。
这项工作建立在Shimamura及其同事Ian Papautsky的“肿瘤农场”研究基础上，该研究测试了数百个来自患者微小肿瘤的肺癌药物疗效。Shimamura希望继续追求个性化和精准癌症治疗，并最终将其研究扩展到结直肠癌和胰腺癌。
Takeshi Shimamura（左）和第一作者Ines Pulido。（照片来源：Jenny Fontaine/UIC）
Shimamura表示，如果没有大学内的跨学科合作，这项研究是不可能实现的。
他说：“这是UIC的魅力所在，因为我们校园里有这么多专家。这也是癌症中心试图推动转化研究的美妙之处。”
参与这项研究的其他UIC研究人员包括Ines Pulido、Qiyue Luan、Sara Pastor-Puente、Laura Gunder、Christian Ascoli、Khaled Abdelhady和Malek Massad。
相关论文题为“伴侣导向的异双功能分子绕过KRASG12C抑制剂耐药”。
这项研究得到了美国国防部国会指导医学研究计划-肺癌研究计划（U.S. Department of Defense’s Congressionally Directed Medical Research Program-Lung Cancer Research Program）和Mansueto肺癌研究基金（Mansueto Lung Cancer Research Fund）的资助。实验药物RNK07421由Ranok Therapeutics公司设计和合成。
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