合作推进：资助罕见病研究的未来
马修·P·安德森医学博士、哲学博士（牛津-哈林顿罕见病中心联合主任）访谈实录
全球5亿人受罕见病影响，但95%的患者没有获批疗法——这并非科学不足，而是多数发现长期停滞在临床前阶段。牛津-哈林顿罕见病中心（OHC）旨在改变这一现状。OHC是英国牛津大学与美国俄亥俄州克利夫兰哈林顿发现研究所的合作伙伴关系，目标在2034年前推动40种药物进入临床试验。
该中心识别高潜力突破性成果，并资助通常阻碍进展的早期环节。OHC每年向10位科学家颁发牛津-哈林顿罕见病学者奖，支持他们在三大优先领域（罕见神经疾病、代谢发育障碍及儿童癌症）开发基因、RNA、细胞和小分子疗法。
在本次问答中，《生命科学通讯》记者摩根·科尔勒采访了马修·安德森，探讨该中心在药物发现方面的研究工作。
问：OHC为何将研发重点聚焦于上述优先领域？能提出哪些解决方案？
这些领域代表了罕见病医学中最严重且资源匮乏的病症，通常具有显著遗传基础，与OHC在基因组疗法方面的专长高度契合。通过专注罕见神经疾病、代谢发育障碍及儿童癌症，我们能利用核酸、基因和细胞疗法等尖端科学，解决未满足医疗需求高且临床转化潜力明确的病症。例如，我们第二期罕见病学者项目包括：探索基因疗法治疗SLC13A5柠檬酸转运障碍（一种毁灭性儿童神经发育罕见病），以及采用RNA沉默疗法治疗ALS4（一种罕见青少年发病的肌萎缩侧索硬化症神经肌肉疾病）。
未满足需求持续存在，源于每种罕见病患者群体规模小，使传统商业模式缺乏吸引力，同时科学复杂性和资金短缺进一步延缓进展。OHC提供独特的跨大西洋模式，融合牛津大学的研究卓越性与哈林顿发现研究所在药物开发和医师-科学家领域的成功经验。通过慈善和非营利投资，我们降低早期项目风险，弥合学术发现到临床应用的鸿沟。我们不仅提供资金，还为每位科学家配备高级药物和商业开发支持的顾问团队。
问：为实现2034年前推进40种疾病疗法进入临床试验的目标，OHC的临床前工作如何开展？
OHC的临床前工作聚焦于严格的靶点验证、概念验证研究和治疗候选物优化。例如，我们支持疾病机制研究以确定最有效的治疗策略，并探索新型概念验证研究——如利用体外和体内模型进行基因替代或沉默。
鉴于多数罕见病具有遗传性，OHC正开创"治疗基因组学"，这是一种可扩展的基因药物方法，利用成熟的递送平台和寡核苷酸化学技术。这使我们能够替换纠正性基因组件而无需重启研发，节省时间和成本。我们同时整合基因编辑、沉默或上调技术（CRISPR、碱基或先导编辑，以及RNA或寡核苷酸方法），并采用人工智能驱动的分析提升精准度、效率，以及从罕见到常见疾病的通路洞察力。这些方法对加速临床前研究时间线和提高可预测性至关重要。
我们通过资金支持和学者顾问团队，助力优化配方并在实验或计算模型系统中建立安全性和耐受性。临床前工作的终极目标是生成推进发现进入人体临床试验所需的可靠数据。
问：请阐述OHC计划如何解决研发后的转化难题？
转化通常是罕见病研究的最大障碍。OHC通过协作方式应对：汇聚顶尖医学研究与药物开发专长、高度热忱的人才，以及强大的药物研发生态系统支持。我们的罕见病学者奖提供资金、项目管理和商业策略，以推进有前景的疗法。同时与生物制药公司、投资者和监管机构建立伙伴关系，确保疗法高效从实验室走向诊所。
2023年，我们与牛津科学企业公司、老学院资本合作，联合英国呼吸基因治疗联盟六位顶尖科学家创立并资助了阿尔维奥基因（AlveoGene）公司。该公司专注于通过吸入式基因疗法改善罕见呼吸系统疾病预后，是OHC推动伙伴关系促进罕见病新疗法开发的典范案例。
问：对于从事罕见病药物开发的公司，您有何建议？
罕见病通常具有规模小、高度专业化的患者群体。因此早期接触患者社群尤为重要——他们能提供关于有意义终点、可接受风险-收益比及参与负担等实际考量的洞见。
2018年，一名叫米拉的小女孩成为全球首位接受"专为单人设计并测试"药物治疗的患者（研发周期不足一年）。面对巴顿病这种罕见病症，她的家人与学术实验室的医师-科学家紧密合作开发了定制疗法。因此，从事罕见病治疗的公司务必效仿米拉团队的做法，在治疗开发早期就积极接触患者和家庭。
在此领域，患者、监管方、产业界与学术界的协作至关重要。OHC正通过英国罕见疗法启动平台（创始成员之一）等举措促进协作，助力构建连接患者与科学所需的流程和基础设施。
问：对于申请牛津-哈林顿罕见病学者奖的申请人，您有何建议？
OHC的罕见病学者奖寻求治疗和治愈罕见病的创新方法，我们期待看到体现严谨科学、创新性和临床转化潜力的提案。请阐明您的研究如何从发现推进至可行的治疗候选物，以及如何受益于药物开发、监管策略和商业化专家团队的支持。务必准备积极接受导师指导，并采用里程碑驱动的方法确保项目向临床影响推进。下一轮申请将于2026年1月开放。
专家简介
马修·P·安德森医学博士、哲学博士是牛津-哈林顿罕见病中心联合主任。他同时担任克利夫兰大学医院和凯斯西储大学病理学系教授，以及牛津大学客座教授。
加入OHC前，他曾任再生元制药公司研发与临床前开发副总裁兼神经科学治疗领域负责人，并长期担任哈佛医学院神经病理学主任。
安德森在爱荷华大学医学院获得医学博士和哲学博士学位，后在麻省理工学院完成博士后研究培训。
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