一项新研究发现了肿瘤利用的分子信号，该信号使旨在消灭肿瘤的T细胞耗竭——以及如何通过抑制这一信号来恢复身体的免疫力。由威尔康奈尔医学院研究人员领导的这项研究于11月17日发表在《自然·免疫学》杂志上，研究表明肿瘤不仅能逃避免疫系统，还能主动重编程免疫细胞使其停止战斗。
"我们的梦想是让基于免疫的疗法适用于每位患者。要克服耐药性，我们必须解锁耗竭T细胞的潜力，使其恢复活性以消灭癌症。这一发现使我们更接近于一个由免疫系统自身击败肿瘤的未来，"该研究的共同资深作者、威尔康奈尔医学院肿瘤学研究Margaret和Herman Sokol教授兼药理学教授Taha Merghoub博士说。
近年来，免疫疗法已经改变了癌症治疗，提供了一种动员人体自身免疫系统来对抗肿瘤的方法。但即使有这些进展，许多患者仍然没有反应——或者随着免疫细胞变得耗竭，他们最初的反应也会减弱。
"我们的发现揭示了肿瘤抑制免疫系统的一种全新方式，"共同资深作者、桑德拉和爱德华·迈耶癌症中心Meyer主任、威尔康奈尔医学院医学教授兼NewYork-Presbyterian/威尔康奈尔医学中心肿瘤学家Jedd Wolchok博士说。"通过阻断这一通路，我们可以帮助耗竭的T细胞恢复力量，使现有免疫疗法对更多患者更有效。"
保持免疫系统战斗
T细胞耗竭是由持续接触激活免疫系统的慢性感染或肿瘤引发的一种现象。这些处于战斗状态的免疫细胞仍然能够识别它们的敌人，但不再攻击它们。"所以，它们已做好准备，但不再杀伤，"Merghoub博士说，他同时也是迈耶癌症中心副主任和威尔康奈尔医学院帕克癌症免疫治疗研究所联合主任。"尽管这种细胞投降看似适得其反，但它作为一种刹车机制，可以防止失控的炎症和败血症，"Merghoub博士说。
其他实验室的先前研究表明，T细胞表面一种称为PD1的蛋白质在抑制T细胞方面起着关键作用。针对PD1的检查点抑制剂药物在恢复T细胞以治疗黑色素瘤等癌症方面已取得显著成功。
寻找另一组刹车机制
研究人员最初开始研究癌细胞上存在的CD47分子是否导致T细胞耗竭。先前研究表明，肿瘤可以利用CD47指示通常吞噬入侵者的免疫细胞停止行动——这一能力使其获得了"别吃我信号"的绰号。
但他们惊讶地发现CD47在T细胞表面还有另一个功能。"当T细胞被激活时，它们表达CD47。当它们变得耗竭时，它们将CD47提高到非常高的水平，"Merghoub博士说。
他们的实验发现，缺乏CD47的小鼠肿瘤生长延迟。这表明动物免疫细胞上的CD47，而不是癌细胞上的CD47，导致了耗竭。他们怀疑消除T细胞上的CD47可能有益。在黑色素瘤小鼠中进行测试时，缺乏CD47的T细胞比具有完整CD47的T细胞更能有效对抗癌症。
研究人员将注意力转向癌细胞如何利用T细胞CD47来促进耗竭。他们关注一种称为血栓素-1(thrombospondin-1)的大蛋白，该蛋白与CD47相互作用并由转移性癌细胞产生。当他们测试缺乏血栓素-1的小鼠时，发现T细胞耗竭程度较低。"那真是真正的顿悟时刻，"Merghoub博士说。"它向我们表明CD47和血栓素显然是关键参与者，因为消除其中任何一个都会产生相同的效果。"
靶向导致耗竭的相互作用
为了更好地了解正在发生的情况，研究人员使用了TAX2肽，该肽被设计用于在小鼠肿瘤模型中选择性地破坏CD47和血栓素-1之间的相互作用。他们的怀疑得到了证实：TAX2保持了T细胞功能，并减缓了黑色素瘤或结肠直肠肿瘤小鼠的肿瘤进展。
治疗后小鼠的T细胞保持更活跃的状态，产生更多增强免疫的细胞因子，并且更能有效地浸润肿瘤。此外，TAX2与PD-1免疫疗法协同作用，控制结肠直肠肿瘤的生长。
"我们使用TAX2肽作为概念验证，以确认破坏TSP-1和CD47之间的串扰可以防止肿瘤小鼠中的T细胞耗竭，"药理学讲师兼该研究的主要作者Chien-Huan (Gil) Weng博士说。"接下来，我们计划研究调控TSP-1:CD47通路的上下游调节因子，并开发方法来选择性地、有效地和安全地破坏这一通路，以改善基于T细胞的癌症免疫疗法。"
靶向这一相互作用本身就将是一种有价值的治疗方法，但它也可以帮助保护那些原本会对目前可用的基于T细胞的免疫检查点抑制剂产生耐药性的患者的肿瘤反应性T细胞。更令人鼓舞的是，临床前肿瘤模型的实验表明，同时阻断PD1和CD47会产生更能有效杀死癌细胞的T细胞，Merghoub博士说。"我们计划探索这一治疗角度。"
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