多年来，由于FGFR家族成员之间的极端结构相似性，开发选择性FGFR2/3抑制剂一直面临巨大挑战，导致现有疗法存在毒性和耐药性问题。
Insilico Medicine团队通过结合先进的分子建模技术和其专有的AI化学引擎Chemistry42，成功设计出具有全新核心结构的高度选择性FGFR2/3抑制剂。这些化合物能够避开对FGFR1/4的抑制，从而降低毒性风险，并应对耐药性突变，为更安全、更有效的治疗方案带来了希望。
这项研究发表于《药物化学杂志》（Journal of Medicinal Chemistry），展示了人工智能如何加速精准药物发现的过程。成纤维细胞生长因子受体FGFR2/3的异常是多种癌症的主要驱动因素，包括肝内胆管癌、子宫内膜癌、乳腺癌、胃癌和膀胱癌。然而，由于FGFR家族成员之间极高的序列和结构相似性（特别是FGFR1、FGFR2和FGFR3之间的结合口袋同源性超过95%），选择性抑制剂的开发长期以来一直受到阻碍。
目前获批的泛FGFR抑制剂缺乏选择性，往往同时抑制FGFR1/4，导致剂量限制性毒性（如高磷血症和腹泻），并降低治疗效果。此外，FGFR2/3中出现的耐药性突变更进一步削弱了现有药物的有效性。
为了应对这一挑战，Insilico团队利用先进的分子建模技术，结合其专有的生成式AI化学引擎Chemistry42，高效设计出具有全新核心结构的高度选择性FGFR2/3抑制剂。这项研究最近发表于《药物化学杂志》，为下一代靶向FGFR2/3的癌症治疗药物的发现和开发提供了创新方法。
研究过程始于结构分析和分子建模，确定了铰链结合区域（核心A）是FGFR2/3结合的关键贡献者。基于这些见解，研究人员定义了一个药效团模型，保留了必要的氢键供体和受体，以及与选择性和效力相关的特性。
随后，Chemistry42平台生成了一个包含约10,000个分子的库，这些分子具有多样化的核心结构和连接子，优先选择预测显示强蛋白-配体相互作用（以PLI评分衡量）且具有良好类药性质的分子。基于生成的酰胺类支架，研究发现灵活结合到激酶铰链区域能更好地适应各种耐药性突变。通过筛选最佳分子特性和高PLI评分，团队确定了核心3（C3）作为可能实现FGFR2/3高效力和高选择性的结构基序。
接下来，进一步使用ADMET预测和Alchemistry（Chemistry42的自由能计算模块）对候选分子进行排序和优化。最终，团队鉴定出ISM7594——一种共价双靶点FGFR2/3抑制剂，其独特的铰链结合基序和新颖的核心结构使其脱颖而出。
在验证研究中，ISM7594对FGFR2和FGFR3表现出纳摩尔级别的抑制活性，且相对于FGFR1/4的选择性超过100倍。它对与治疗耐药性相关的临床相关FGFR2/3突变体保持了强大的效力。在携带FGFR2/3变异的癌细胞系中，ISM7594显示出显著的抗增殖效果，而对无FGFR异常的细胞影响甚微。在临床前动物模型中，ISM7594表现出良好的药代动力学特性、显著的肿瘤生长抑制效果以及较不选择性FGFR抑制剂更低的毒性特征。
“我们的研究不仅展示了人工智能赋能药物设计的速度和精度，还强调了严格的实验验证的重要性，以将计算机模拟发现转化为真正具有临床意义的疗法。”Insilico Medicine化学与DMPK负责人兼高级副总裁丁晓博士表示。
2025年2月，Insilico Medicine在《药物化学杂志》上发表了另一篇题为“吡咯并吡嗪羧酰胺衍生物的发现：克服突变耐药性的强效选择性FGFR2/3抑制剂”的研究论文，进一步展示了针对新型高度选择性FGFR2/3抑制剂的核心结构优化过程。
自2014年成立以来，Insilico Medicine已发表了200多篇同行评议论文。凭借在生物技术、人工智能和自动化交叉领域的持续科学突破，Insilico Medicine跻身全球生物科学研究百强企业机构之列，并在美国所有学科产出排名中位列第43位。
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