通过对1至104岁健康人群脑组织的分析，研究人员发现某些基因比其他基因更容易积累突变，从而深入了解衰老过程。
内森·倪（Nathan Ni）博士撰写。内森·倪拥有女王大学博士学位，是《科学家》创意服务团队的科学编辑，致力于更好地理解和传达健康与疾病之间的关系。
表征健康大脑中神经元基因组随时间的变化，可能帮助研究人员更好地理解衰老如何影响认知功能。
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生物学衰老无疑会影响人类认知功能[1]。然而，这一现象的发生机制——包括潜在因素、相互作用和过程——仍不明确。
马萨诸塞大学（UMass）遗传学家迈克尔·洛达托（Michael Lodato）认为，体细胞突变——即个体一生中发生的突变——在这一现象中起关键作用。在近期发表于《自然》杂志的一项研究中，他和研究团队对人类大脑从婴儿期到百岁老人的全生命周期进行了详细的基因和基因组动态调查[2]。他们发现，虽然神经元会随年龄积累体细胞突变，但这些突变主要发生在调控基本细胞维护的较短管家基因中，而非驱动神经元特异性功能的较长基因上。
洛达托专注于研究人类衰老过程中神经元基因表达模式的变化。
大脑衰老研究大多集中在阿尔茨海默病、帕金森病和癌症等经典年龄相关疾病上。然而，即使在没有这些病理的情况下，执行性脑功能也会随时间下降，这种现象被矛盾地称为“健康衰老”[1]。研究人员认为，这种下降可能是由DNA损伤和修复事件引发的体细胞突变累积所致[3,4]。洛达托解释道：“由于神经元不会复制，这些突变可能产生重大的长期后果。”
他和团队希望了解无疾病状态下神经元的衰老机制，以期延缓这一过程：“我们在神经元中观察到非常特定类型的突变——离散的突变特征——这表明特定通路对保护基因组至关重要。如果我们能调控这些通路，或许可以减缓突变累积速率并保护基因组。”由于神经元是终末分裂细胞且不进行分裂，要检测神经元突变必须达到单细胞分辨率。因此，洛达托采用了单细胞全基因组测序（scWGS）和单核RNA测序（snRNA-seq）。
洛达托、共同第一作者艾尔莎·杰弗里斯（Ailsa Jeffries）及其团队利用这些技术，对来自19名神经发育正常捐赠者的脑细胞进行了检测，捐赠者年龄范围从不足一岁到104岁。随后，他们求助于马萨诸塞大学同事翁志平（Zhiping Weng）协助数据分析。翁志平作为计算生物学家，与其博士后研究员兼研究共同作者余天雄（Tianxiong Yu）专注于从自然变异性中分离出衰老相关效应。翁志平回忆道：“我们基本上尝试了各种方法来推翻我们的假设。”洛达托还指出，他们将数据与另外三位研究人员收集的三个大型数据集进行了比较，以确定自然变异的程度。这些努力似乎取得了成效。斯坦福大学神经科学家劳伦·多诺万（Lauren Donovan）评价道：“这是一项真正全面且稳健的研究，在整合[基因组和转录组]分析方面做得非常出色。”
翁志平致力于开发用于分析大规模组学数据集的计算和机器学习方法。
洛达托和翁志平的分析揭示了2803个随年龄差异表达的基因，其中下调基因多于上调基因。引人注目的是，研究人员发现，通常与细胞存活、代谢和核糖体翻译相关的管家基因在神经元中随年龄下调，而神经元特异性基因的表达水平未发生变化。
洛达托及其同事还注意到，兴奋性与抑制性神经元的比例或神经元与胶质细胞的比例未出现年龄相关变化。他们进一步发现，没有神经元亚型的损失或反应性小胶质细胞的扩张——后者可能指示免疫激活。“当我进入这一领域时，我的认知是衰老大脑中的神经元数量更少——即随着时间推移神经元会丢失，但事实似乎并非如此，”洛达托评论道，“神经元依然存在，且仍在执行其应有功能。但它们的代谢和稳态似乎出现失调，变得活跃度降低。”
他们的scWGS分析进一步显示，体细胞突变以每年每神经元15.1个的速率累积。虽然这些突变随机发生，但在频率和特征上存在特定模式，使科学家能够区分特定突变特征。例如，科学家已在癌细胞中发现与某些致癌物暴露相对应的此类特征。因此，洛达托希望识别出这些特征，从而为衰老大脑中的一般过程提供见解。
他的团队发现了两种不同的特征，共同解释了神经元中与衰老相关的体细胞突变累积。洛达托将第一种特征描述为“衰老的分子钟”，因其随时间推移变得更为显著。这一被命名为A1的特征，占上述每年15.1个突变中的12.1个。另一种称为A2的特征与DNA修复基因突变相关。洛达托认为A2可能是脑部或神经元特异性的，而A1与在多种癌症类型中发现的特征非常相似。
有趣的是，研究人员注意到，随着神经元衰老，它们下调较短基因，但维持或增加了较长基因的表达。这可能是因为管家基因等较短基因通常需要更频繁地被访问，而这种必要的转录频率增加导致体细胞突变发生的机会更多。杰弗里斯还指出，较长基因与可能发挥保护作用的独特机制相关。“拓扑异构酶通过解开[用于转录的]长基因来促进其表达，而更多神经元恰好比非神经元细胞表达更多的拓扑异构酶，”她解释道，“这种活性可能具有潜在保护作用。”
多诺万指出，此处观察到的模式可能不适用于所有基因，因此她建议未来研究可提供更深入探索的平台：“我们可以利用这些特征[如转录水平和基因长度]创建一份更易受[体细胞突变]影响的基因短名单。”
洛达托也希望他们的工作只是一个开端。这对翁志平的实验室而言是个好消息，其团队正主导美国国立卫生研究院资助的疾病与健康多组学联盟（MOHD）的数据分析和协调中心组件。“如果我们能在单个细胞中清晰识别基因组和转录组的变化，或许还包括表观基因组或蛋白质组，那么我们就能紧密地将突变与功能后果联系起来，”洛达托说。翁志平补充道：“我们正在磨砺分析‘武器’，随时准备迎接该项目的新数据。”
参考文献
- Ridderinkhof KR, Krugers HJ. 人类衰老神经科学的前沿：从正常神经衰老到精神（脆弱）敏捷性. Front Hum Neurosci. 2022;16:815759.
- Jeffries AM, et al. 人类大脑衰老过程中的单细胞转录组和基因组变化. Nature. 2025.
- Kim J, et al. 正常衰老和DNA修复障碍中单个人类神经元体细胞缺失的流行率和机制. Nat Commun. 2022;13(1):5918.
- Frenk S, Houseley J. 细胞衰老的基因表达特征. Biogerontology. 2018;19(6):547-566.
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