一项针对罕见疾病神经纤维瘤病1型（NF1）的大规模多中心研究显示，实验性MEK抑制剂mirdametinib在成人和儿童患者中取得了显著疗效。总体而言，114名患者中有53人达到了反应标准，定义为连续MRI扫描中目标丛状神经纤维瘤（PN）体积减少至少20%。成人患者中有24人（58人中的24人），儿童患者中有29人（56人中的29人）达到了反应标准。观察到的最大PN减少量高达80%。
治疗通常耐受良好，最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）在成人和儿童中分别为痤疮样皮炎和腹泻。明尼苏达大学的Christopher L. Moertel博士及其同事在《临床肿瘤学杂志》（JCO）上报告了这一结果。
“关键的结论是，这确实是一种新的NF1成人患者的治疗方法，”Moertel告诉《MedPage Today》。“在这方面，这对我们的患者来说是一个突破。第二点是，毒性是可以接受的，我们真的展示了人们可以长期使用这种疗法。一些反应被SpringWorks（赞助商）称为……深度反应。一些患者的肿瘤大小减少了80%以上。”
《临床肿瘤学杂志》（JCO）副编辑、纽约市威尔康奈尔医学院的Jonathan P.S. Knisely博士在文章背景部分指出，这项研究“对于这种疾病来说是一个巨大的飞跃”。
“需要进一步研究评估mirdametinib预防NF1患者新发丛状神经纤维瘤的能力，并确定最佳的慢性给药方案，”他写道。
NF1是一种常染色体显性遗传病，全球每2500例出生中约有1例出现失活变异。这些变异导致神经纤维素功能障碍和持续的MAP激酶（MEK）途径激活。PN是非恶性神经鞘肿瘤，约30-50%的患者会出现，常引起疼痛、器官移位/压迫、身体功能受损和畸形。这些肿瘤还会严重影响生活质量，Moertel及其同事在引言中指出。
历史上，手术一直是NF1的主要治疗选择，但会导致改变生活的并发症，且肿瘤复发频繁。MEK途径抑制是一种经过验证的治疗策略，MEK抑制剂selumetinib（Koselugo）已获FDA批准用于2至17岁患有症状性、不可切除的NF1-PN的患者。NF1-PN成人患者目前尚无获批疗法。此外，selumetinib仅以片剂形式提供，限制了其在幼儿和吞咽困难患者中的使用。
mirdametinib可口服胶囊或悬浮片剂。在一项II期试验中，19名（成人和儿童）NF1-PN患者中有8人对药物产生了部分反应，为关键的IIb期ReNeu试验提供了动力。
据SpringWorks Therapeutics称，预计FDA将在2025年初决定是否批准mirdametinib用于成人和儿童NF1-PN患者。
这项多中心、开放标签、单臂试验招募了患有NF1和不可切除、放射学可测量的PN并导致显著病态的成人和儿童患者。患者接受了mirdametinib的胶囊或悬浮片剂治疗，每日两次，每个28天周期内治疗3周，停药1周。计划治疗持续24个周期。患者可以选择继续参加研究的长期随访阶段。
为了评估mirdametinib对PN自然病程的影响，研究人员比较了ReNeu和国家癌症研究所NF1自然病程研究中PN体积和无进展生存率的年变化。
主要终点是在24个治疗周期中的任何时间，目标PN体积从基线减少至少20%。数据分析包括所有114名参与试验的患者。招募时间为2019年10月至2021年12月，数据截止时间为2023年9月20日。
结果显示，41%的成年患者达到了预设的主要终点，显著超过了成人的最低临床相关反应率23%（P<0.001）。除一名患者外，所有客观反应在数据截止时仍持续。另有两名患者在长期随访阶段（第28周期和第32周期）达到部分反应。
中位反应时间为7.8个月，中位反应持续时间尚未达到。中位治疗持续时间为21.8个月。目标PN体积的最佳百分比变化中位数为-41%，62%的反应患者最大减少量超过50%。
在儿科队列中，52%的患者达到了确认的客观反应，显著高于儿童的预设临床相关反应率20%（P<0.001）。另有一名患者在第32周期达到确认的部分反应。所有29名初始反应在数据截止时仍持续，其中22名（76%）的反应持续12个月或更长。
中位反应时间为7.9个月，中位反应持续时间尚未达到。目标PN体积的最佳百分比变化中位数为-42%，52%的反应患者最大达到的体积减少量超过50%。
成人中最常见的TRAEs是痤疮样皮炎（78%）、腹泻（48%）、恶心（36%）、呕吐（28%）和疲劳（21%）。最常见的≥3级TRAE是痤疮样皮炎（9%）。
儿童中最常见的TRAEs是痤疮样皮炎（43%）、腹泻（38%）、甲沟炎（30%）、恶心（21%）、射血分数下降（20%）和血肌酸磷酸激酶（CPK）升高（20%）。最常见的≥3级TRAE是CPK升高（7%）。
Moertel表示，随着对MEK抑制剂（包括selumetinib）经验的增加，毒性的管理也得到了改善。
“皮肤护理尤为重要，”他说。“通过密切关注这一点并帮助患者应对皮肤副作用，我们能够使患者更长时间地使用该疗法，并在长期中获得更好的反应。这对生活质量大有裨益。”
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