霍华德·休斯医学研究所弗里曼·赫拉博夫斯基学者科里娜·阿莫尔·维加斯（右）设计了能够识别并消灭衰老细胞的CAR-T细胞——这些在衰老过程中积累并引发炎症、虚弱和代谢衰退的"僵尸细胞"。图片来源：Jason DeCrow / AP Images for HHMI
也许我们不应该对所谓的"僵尸细胞"带来的问题感到惊讶。当细胞受到严重损伤，无法完全恢复功能但又尚未死亡时，它们会进入衰老状态，这种状态介于生与死之间，类似于僵尸。
在年轻健康的人群中，这是一种保护机制，可以阻止受损细胞增殖成癌症。强大的免疫系统能够有效清除这些细胞，防止它们影响周围组织。但随着年龄增长，我们的免疫系统清除这些细胞的效率降低——问题就由此开始。
"即使组织中只有少量这类细胞，也会造成很大破坏，"霍华德·休斯医学研究所弗里曼·赫拉博夫斯基学者科里娜·阿莫尔·维加斯解释道。当衰老细胞滞留时，它们会引发衰老最严重的症状，包括慢性炎症、虚弱、代谢衰退和认知能力下降。
研究人员正在测试能够有效清除衰老细胞的小分子药物，但这些治疗方法也可能影响健康细胞，并且需要持续重复给药，这可能会随着时间推移限制其有效性。
阿莫尔·维加斯对寻找另一种清除衰老细胞的途径很感兴趣。她认为，如果问题出在免疫系统的反应上——而不是细胞本身——那么解决方案也可能在那里。
借鉴癌症治疗的经验
在CAR-T细胞疗法中——这种疗法在过去十年已成为常见的血液癌症治疗方法——患者的自身免疫细胞经过基因工程改造，以更好地识别和攻击癌症。合成受体（嵌合抗原受体，即CAR）附着在患者T细胞表面，使它们能够识别并结合肿瘤细胞上的特定蛋白质。
一旦CAR-T细胞被重新引入体内，这些经过改造的T细胞可以增殖并在很长一段时间内继续追踪并消灭癌细胞。
对阿莫尔·维加斯来说，CAR-T细胞的持久性是一个主要优势。但有一个挑战：CAR-T需要找到正确的蛋白质进行结合。
一种名为uPAR的表面蛋白提供了一个令人兴奋的潜在解决方案。uPAR代表尿激酶型纤溶酶原激活物受体，在已经转变为特定状态（包括衰老状态）的细胞中高度表达。
通过专门针对uPAR进行基因工程改造，CAR-T可以瞄准衰老细胞，同时让大多数正常细胞不受影响。接受CAR-T治疗的老年小鼠身体变得更加强壮，代谢功能也得到改善。
瞄准肠道
有了这一概念验证，阿莫尔·维加斯和她在冷泉港实验室的团队致力于了解CAR-T细胞如何以及在哪里发挥作用。很快发现，CAR-T细胞在身体某些部位的吸收效果比其他部位更好。例如，它们难以穿过血脑屏障，但在肝脏中效果相当不错。
肠道上皮似乎是CAR-T细胞干预的另一个特别有希望的领域。在动物和人类中，衰老的一个常见症状是葡萄糖耐受不良。
阿莫尔·维加斯发现，无论是作为预防措施还是对已有功能障碍的应对，CAR-T细胞都能改善肠道功能，减少炎症，并增强细胞的再生能力。
从前景到实践
与其他治疗方法一样，CAR-T细胞也有缺点。在癌症治疗中，为对抗肿瘤所需的高剂量可能会产生毒性，引发细胞因子释放综合征。但在衰老过程中，需要靶向的衰老细胞数量要少得多，较低剂量似乎就有效——而且可能安全得多。
在考虑将这种治疗方法用于人类之前，还需要一段时间，不仅因为安全考虑，还因为科学家需要确定体内的正确靶点，并充分考虑可能发生的任何免疫相互作用。
但这种治疗方法的潜力令人信服，特别是因为它代表了与衰老相关症状的可能长期解决方案。"由于CAR-T在衰老过程中针对的目标负担比在癌症中低，它们也有更多的耐力在以后再次对抗目标细胞，"阿莫尔·维加斯解释说。"这是CAR-T最酷的地方之一：它们具有记忆能力，可以持续数年。"
如果一切顺利，也许随着时间推移，CAR-T最终将那些未被清除的僵尸细胞彻底清除。
关键医学概念
细胞衰老
CAR T细胞疗法
葡萄糖耐受不良
临床类别
健康衰老
过敏与免疫学
由霍华德·休斯医学研究所提供
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