通过加快救命药物进入市场并专注于疾病的潜在原因，这一途径已经帮助拯救了许多生命。罕见病患者迫切需要有效的治疗方法，但一些学者却推动监管机构拒绝他们获得可能挽救生命的药物。
这些批评者攻击FDA的加速审批途径，该途径允许那些能够证明对生物标志物有积极影响的药物更快地进入市场，前提是这些生物标志物是临床受益的合理预测指标。该途径于1992年引入，允许药物在完成以临床受益为主要结果的研究之前就进入市场。公司必须在批准后完成这些验证研究。
对于许多罕见的遗传性疾病，尤其是那些影响大脑的疾病，生物标志物可以比下游临床症状更准确地衡量疾病的根本原因，这些生物标志物对于开发复杂的神经和遗传疾病治疗至关重要。我在医学领域工作了30年，亲自见证了这一点：我指导了几种罕见病治疗药物通过了充满风险的开发和批准过程。我现在领导的公司Ultragenyx专注于开发罕见和超罕见疾病的疗法。我们的团队比任何人都清楚生物标志物如何帮助衡量疾病进展。
正是依赖生物标志物作为加速审批中临床结果的预测指标，这一做法引发了争议。然而，仔细审视一些有争议的途径使用案例，可以发现生物标志物在急需将疗法迅速提供给没有其他选择的患者时是多么有益。
阿杜赫姆及其批评者
最著名的批评者之一是哈佛教授Aaron Kesselheim，他因2021年FDA加速批准阿杜赫姆（一种新型阿尔茨海默病治疗药物）而从FDA顾问委员会辞职。在2021年的《纽约时报》文章中，Kesselheim称该机构批准该药物是“我记忆中最糟糕的决定”，并表示“没有好的证据表明该药物有效”。
阿杜赫姆基于其减少阿尔茨海默病患者大脑中淀粉样蛋白水平的证据获得了加速批准。批评者声称，科学界对淀粉样蛋白生物标志物的理解不足以支持批准。负责阿杜赫姆批准的FDA官员Billy Dunn因此受到抨击。
然而，有大量科学研究表明，淀粉样蛋白是阿尔茨海默病的主要贡献因素。其他针对大脑中淀粉样蛋白的药物（如Leqembi和Kisunla）的验证研究数据表明，该生物标志物确实能预测临床受益。因此，Kesselheim错了。Billy Dunn做出了正确的决定，即使该药物存在局限性。
阿杜赫姆的制造商Biogen于2024年1月自愿将其撤出市场。但这与安全或有效性无关。相反，2022年初，美国医疗保险和医疗补助服务中心基本上拒绝覆盖阿杜赫姆，这给了商业保险公司默许不覆盖该药物的权利，也潜在阻碍了其他通过加速审批批准的药物的报销，这是一个灾难性的、考虑不周的决定。没有保险覆盖，市场上就没有该药物的需求。此外，现在市场上已经有第二代淀粉样蛋白靶向药物，其效果优于阿杜赫姆。
Leqembi并不完美，就像阿杜赫姆一样。但没有阿杜赫姆的加速批准，阿尔茨海默病研究不会像今天这样进展。这一决定促使公司投资更多针对淀粉样蛋白的疗法。如果没有这一决定，Leqembi或Kisunla可能无法获得批准，甚至可能被搁置。整个领域可能会崩溃。相反，目前有超过100种阿尔茨海默病治疗药物处于研发管线中，而这一领域曾被认为是科学的死胡同。
（编者注：BioSpace在发表前联系了Kesselheim，以获取他对本文的意见，但未收到回复。）
加速审批与艾滋病危机
学术界对加速审批的反对并非新现象。几十年前，另一位哈佛学者Deborah Cotton警告说，使用CD4细胞计数作为生物标志物加速批准首批治疗HIV/AIDS的逆转录病毒药物是一个“错误”，并设定了一个“令人担忧的先例”。她担心，长期来看，使用加速审批可能是适得其反的，并质疑“依赖替代标志物是否会加速治愈或阻碍治愈”。
结果如何？这些首批HIV抗逆转录病毒药物挽救了数千人的生命，包括篮球传奇人物Magic Johnson的生命。它们的加速批准催化了更多有效疗法的开发，这些疗法能够治疗疾病的潜在原因。自1992年FDA首次使用CD4细胞计数作为生物标志物批准HIV药物以来，美国HIV/AIDS死亡率下降了91%。
这段历史表明，Cotton不仅对HIV抗逆转录病毒药物的加速审批稍有误解，而是完全错误的。如果她的观点占上风，我们今天习以为常的许多有效疗法就不会存在。
通过测量代表疾病潜在原因的生物标志物的变化，我们可以更准确地展示药物的真实影响，而不是使用高度可变和不精确的临床终点。
生物标志物的优势
生物标志物还使公司和科学家能够将药物发现努力集中在攻击和击败疾病的原因上，而不是仅仅管理晚期临床症状。
加速审批通过让科学家有机会在现实环境中研究有前景的药物，并最终通过进一步研究改进这些药物，从而促进医学进步。
额外的研究往往证实了FDA的决定。1992年12月至2021年12月期间获得加速批准的药物中，只有12%被撤回。2017年《健康事务》杂志的一项研究发现，通过该途径批准的药物通常比通过FDA传统流程批准的药物更有效。
在我研究的罕见遗传疾病中，从未有过基于生物标志物的批准药物未能发挥作用或被撤回的情况。
最近，我们在Ultragenyx参与了一个与FDA的公开论坛，旨在建立一个经过充分表征的生物标志物，以支持一组超罕见代谢疾病——黏多糖病（MPS）的加速审批途径，这可能为这些毁灭性疾病解锁一系列新的疗法。这是MPS社区多年努力的结果，表明无论支持这些生物标志物的证据多么充分，建立新的生物标志物以获得批准是多么具有挑战性。
事实上，加速审批已经改变了多种威胁生命疾病的治疗格局。立法者和FDA官员必须保护和支持这一途径。通过这样做，他们可以确保患有长期以来被认为无法治疗的疾病的患者能够获得突破性的药物和希望。
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