新研究揭示了GLP-1类药物如何重塑心脏、肾脏、肝脏等疾病治疗格局，暗示慢性病管理进入新纪元。
评论：GLP-1药物不断扩展的益处。图像来源：Alexander_P / Shutterstock
在近期发表于《Cell Reports Medicine》的一篇评论文章中，来自加拿大多伦多西奈山医院的Maria J. Gonzalez-Rellan和Daniel J. Drucker总结并阐明了大量证据，表明最初用于治疗2型糖尿病和体重管理的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂（RAs）展现出令人惊讶广泛的临床益处。
这些证据来自多个大型临床试验，表明GLP-1受体激动剂如司美格鲁肽（Semaglutide）和替尔泊肽（Tirzepatide）不仅能显著降低心血管事件、慢性肾病和肝病风险，还能改善睡眠呼吸暂停和骨关节炎等症状。
机制研究指出，GLP-1受体激动剂不仅具有减重作用，还具备抗炎和代谢调节特性，这表明它们对多种慢性疾病有效。然而，评论也指出，这些益处中有多少是独立于体重减轻的，可能因疾病而异，仍需进一步研究来完全阐明这些机制。
背景
GLP-1受体激动剂（GLP-1 RAs）是一类最初用于治疗2型糖尿病（T2D）和肥胖的药物。它们通过模拟天然肠道激素GLP-1的作用来调节血糖和食欲，GLP-1是胰岛素分泌、胰高血糖素调节、胃排空和饱腹感信号的调节因子。
司美格鲁肽（商品名包括“Ozempic”和“Wegovy”）以及双重激动剂替尔泊肽（商品名包括“Mounjaro”和“Zepbound”）是目前最引人注目的药物之一，因其在体重减轻和T2D管理方面展现出前所未有的临床疗效。
令人惊讶的是，越来越多的临床研究表明，这些药物（以及其他GLP-1 RAs）可能具有远超其最初用途的益处，其作用范围涵盖心脏、肾脏、肝脏等多个器官。
最近的证据还表明其在周围动脉疾病（如STRIDE试验）和神经退行性疾病（如阿尔茨海默病的EVOKE和EVOKE+试验）中可能具有潜在益处。然而，这些适应症的疗效仍在研究中。
关于本次评论
本评论旨在通过整合最近具有里程碑意义的试验数据，促进GLP-1受体激动剂的研究并增强使用者的理解，从而提供这些药物不仅作为代谢调节剂的全面图景。
它通过汇总来自15项大规模随机对照试验的结果，全面且最新的概述了GLP-1受体激动剂的广阔治疗领域。
涵盖的关键药物-疾病关联包括：1. 心血管结局（如SELECT和SOUL试验），2. 慢性肾病（CKD）（如FLOW），3. 射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）（如STEP-HFpEF和SUMMIT），4. 代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（如ESSENCE、SURVODUTIDE在MASH中的应用以及替尔泊肽在MASH中的应用），5. 阻塞性睡眠呼吸暂停（如SURMOUNT-OSA），以及6. 骨关节炎（如STEP 9）。评论还讨论了周围动脉疾病中的新兴数据（如STRIDE试验）。
评论发现
评论强调，GLP-1药物的益处是多器官的，并由复杂的机制驱动。例如，在SELECT试验中（17,600名患有心血管疾病和肥胖但无T2D的患者），每周皮下注射2.4毫克司美格鲁肽相比安慰剂降低了20%的主要不良心血管事件（MACE——心肌梗死、中风或心血管死亡）风险（HR 0.80；p < 0.001）。关键在于，这种益处并不完全依赖于体重减轻的程度。
在慢性肾病方面也观察到类似效果。FLOW试验（3,500名患有T2D和慢性肾病的患者）中，每周注射1毫克司美格鲁肽使肾衰竭事件和因肾脏或心血管原因死亡的风险降低了24%（HR 0.76；p < 0.001），促使美国食品药品监督管理局（FDA）于2025年1月扩大了其适应症，以包括降低肾脏疾病进展风险。
SURMOUNT-OSA试验显示，替尔泊肽显著减少了阻塞性睡眠呼吸暂停的严重程度，发现该药物使病例患者的呼吸暂停低通气指数（AHI，衡量呼吸中断的指标）比对照组每小时减少了约20–24次，具体取决于患者基线时是否使用正压通气（PAP）治疗。在PAP组中，平均减少幅度高达每小时29.3次。
骨关节炎方面也不例外，STEP 9试验发现司美格鲁肽改善了患者的体能并减轻了膝关节疼痛强度（评分）。
最引人注目的是，多项试验现已表明，GLP-1受体激动剂可以导致MASH（一种严重的脂肪肝疾病）的缓解，而不会加重肝纤维化，这是某些现有药物常见的不良结局。然而，典型的与GLP-1类药物相关的胃肠道副作用仍然存在。
此外，评论还强调了STRIDE试验在周围动脉疾病中的结果，其中司美格鲁肽提高了患有T2D和外周动脉疾病（PAD）人群的最大行走距离，这种效果部分与体重减轻相关。
结论
目前的评论甚至指出，GLP-1药物代表了慢性病治疗的一个转折点，其治疗范围远远超出了其创造者的预期。现在已知这些药物对心血管、肾脏和肝脏系统具有显著益处，其中一些效果独立于它们同时对体重减轻和2型糖尿病的影响。然而，这些益处在多大程度上真正独立于体重减轻可能因疾病而异，仍需进一步研究来澄清这些关系。
初步的机制研究表明，GLP-1药物具有直接的抗炎作用，能够降低如C反应蛋白（CRP）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）等生物标志物。未来的研究应旨在揭示这些与体重无关的益处背后的精确分子机制，从而开发能够利用这些抗炎通路并可能绕过当前干预措施局限性的新疗法。
令人鼓舞的是，正在进行的试验如EVOKE和EVOKE+已经在探索其在早期阿尔茨海默病中的潜力。评论提醒，对于非代谢性和神经精神疾病适应症（包括阿尔茨海默病和物质使用障碍），有效剂量、疗程和疗效仍有待确定。
尽管GLP-1药物的临床影响范围令人印象深刻，但评论保持了科学和审慎的语气，强调了进一步严格研究的重要性，以全面理解并优化这些疗法在多种慢性疾病中的应用。
期刊参考：
- Gonzalez-Rellan, M. J., & Drucker, D. J. (2025). The expanding benefits of GLP-1 medicines. Cell Reports Medicine, 6(7), 102214. DOI – 10.1016/j.xcrm.2025.102214.
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