好奇心驱动的地下室实验最终引发了全球对压力、成瘾和生活经历如何塑造大脑的重新思考。埃里克·J·内斯特勒博士的好奇心驱动型地下室实验使其成为世界上最具影响力的神经科学家之一，重塑了研究人员对成瘾、压力和韧性的理解。
他的发现——尤其是长期存在的分子开关ΔFosB——揭示了经历如何重写大脑，激发了精神病学领域的全球进步。
大脑化学如何塑造行为的长期视角
在基因组出版社今日（2025年12月9日）发布的《脑医学》杂志新采访中，埃里克·J·内斯特勒博士讨论了对脑化学的简单兴趣如何发展为理解精神疾病生物学根源的全球性努力。作为西奈山伊坎医学院安妮和乔尔·埃伦克兰茨院长，他回顾了近四十年来在分子层面研究药物和压力如何改变人类行为的历程。最初在诺贝尔奖得主保罗·格林加德实验室中关于蛋白质信号传导的疑问，最终扩展为对生活经历如何影响大脑基因活性的详细图景。
早期好奇心与通往耶鲁之路
内斯特勒博士的科学道路始于纽约长岛拿骚县家中地下室这一非传统研究场所。在身为纽约市公立学校系统高中生物教师的父亲指导下，他进行的实验演变为屡获殊荣的科学竞赛项目。这些早期经历塑造了他的探究方法，并为其通过耶鲁大学的学术旅程奠定了基础，他在那里完成了学士、博士和医学博士学位，同时在格林加德博士的实验室工作。
美国西奈山伊坎医学院埃里克·J·内斯特勒医学博士、哲学博士。他决定在耶鲁医学院建立名为"分子精神病学实验室"的研究小组，这一举措在当时颇具前瞻性。将分子生物学应用于精神障碍的想法曾被视为大胆之举，但内斯特勒博士与同事罗恩·杜曼博士认为该领域已准备好迈出这一步。这一名称反映了真正的科学抱负。几年后，内斯特勒博士成为耶鲁大学分子精神病学部创始主任，这一职位的获得得益于时任主任乔治·亨宁格博士的主动让贤。内斯特勒博士经常将此视为关于慷慨和指导的决定性一课，并在其整个职业生涯中始终铭记。
ΔFosB与持久大脑变化的生物学
内斯特勒博士影响力的中心例证是他对转录因子ΔFosB的研究。这种蛋白质在重复药物暴露和慢性压力期间在大脑奖赏通路中积累，以持久改变初始体验后数周或数月的基因表达方式。虽然大多数蛋白质会快速分解，但ΔFosB保持活性数周或数月，有助于解释短期经历如何产生持久的行为效应。全球科学家如今将ΔFosB视为理解成瘾易感性的关键因素。
此次采访凸显了基因组出版社开放获取期刊中 featured 的深度科学对话，这些期刊覆盖全球研究人员。该组织对免费获取的承诺使其成为推进医学研究传播的重要力量。
从信号到基因再到单细胞的焦点转移
在过去的四十年中，内斯特勒博士工作的焦点发生了显著变化。早期研究强调细胞内信号通路。随着时间推移，这逐渐演变为对特定脑区中转录因子及其基因靶点的研究。大约二十年前，他的团队开始研究表观遗传调控——环境经历在大脑功能上留下长期印记的染色质修饰。随着新技术的出现，研究从分析整个脑区进展到检查特定细胞类型，最终发展到揭示隐藏生物多样性的单细胞方法。这些进步提出了一个重要问题：单细胞见解是否有一天能实现针对个体患者特定神经元群体的治疗？
埃里克·内斯特勒与其实验室成员克莱门汀·布拉施克（左）和金内雷特·罗森（右）。
韧性作为精神病学的新视角
内斯特勒博士最显著的贡献之一是他对韧性而非疾病的关注。他的实验室在那些尽管暴露于药物或压力下仍能正常运作的动物中，识别出独特的分子、细胞和回路层面特征。这些具有韧性的动物似乎拥有保护它们免受伤害的生物缓冲机制。这一想法具有广泛的临床意义，表明理解自然韧性可能带来全新的治疗策略。
内斯特勒博士在采访中解释道："除了寻求逆转药物或压力暴露的有害影响外，还可能开发出促进天生更易感个体自然韧性机制的治疗方法。"其中几种促进韧性的机制目前正在抑郁症的临床试验中进行测试，为从基础研究到患者护理提供了最清晰的路径之一。这些治疗的潜在影响引发了关于精神病学未来十年可能如何演变的重要问题。
跨物种验证与保护科学的呼吁
啮齿动物研究的发现已在患有成瘾和压力相关疾病的个体的死后人脑组织中得到证实，强化了这一研究路线的转化价值。内斯特勒博士已发表800多篇论文，包括关于精神疾病神经生物学和分子神经药理学的有影响力教科书，其作品被引用超过17.7万次。凭借210的h指数，他跻身全球最具影响力的科学家之列。
当被问及最大担忧时，他发出了全球共鸣的警告："我最大的恐惧是科学被政治化，而科学绝不能政治化。蓝州和红州的人们患同样的疾病。"他的声明强调了在生物医学研究中保持客观性的重要性。基因组出版社支持开放获取医学科学的使命 closely 反映了这一原则，强调无论地理或政治身份如何都能使人们受益的研究。
科学生涯的个人一面
在研究环境之外，内斯特勒博士珍视与结婚45年的妻子苏珊、三个孩子大卫、马特和简、他们的配偶以及年龄从十八个月到四岁的五个孙辈共度的时光。他将自己定义的特质描述为勤奋和慷慨。他认为组织和纪律是自己最强的技能，尽管他承认希望培养更多耐心，并更愿意面对不友善行为。
尽管获得了朱利叶斯·阿克塞尔罗德指导奖、生物精神病学学会金奖、美国国家科学院和国家医学院院士资格，以及乌普萨拉大学和康考迪亚大学的荣誉博士学位，但他将前学生和博士后研究员的成功视为最大的骄傲来源。
他的指导哲学源自西奥多·罗斯福，后者写道荣誉属于"实际身处竞技场的人，其面容沾满尘土、汗水和鲜血"。近四十年来，内斯特勒博士一直留在那个竞技场中，其发现显著改变了我们对大脑如何应对挑战和逆境的理解。
参考文献："埃里克·J·内斯特勒：分子精神病学职业生涯导航"，埃里克·J·内斯特勒医学博士、哲学博士，2025年12月9日，《脑医学》。
DOI: 10.61373/bm025k.0143
【全文结束】
