多年来，我们细胞内的一种蛋白质默默驱动着价值数十亿美元的癌症药物。如今，一个研究团队发现，这种被称为cereblon的工作蛋白除了已知的功能外，还能精细调控哪些蛋白质应该被保留、哪些应被送往细胞垃圾站。
这项新研究发表在《自然》杂志上，是首次识别并绘制出cereblon上的一个变构位点——一个隐藏的结合口袋。该研究由化学与化学生物学教授克里斯蒂娜·吴及其研究团队领导，并与制药公司葛兰素史克和斯克里普斯研究所的科学家团队合作完成。
Cereblon是一种蛋白复合物的一部分，负责标记其他蛋白质以供降解。它因被20世纪50-60年代用于治疗晨吐但导致出生缺陷的药物沙利度胺所靶向而臭名昭著。数十年后，沙利度胺及相关化合物被重新用于治疗血癌，正是因为它们能重定向cereblon以标记致病蛋白。
这一原理基于一种称为靶向蛋白降解的策略。化学家设计小分子，将坏蛋白带到cereblon上，然后cereblon将其标记以便细胞处理系统进行处理。
第二个口袋重塑cereblon的角色
到目前为止，几乎所有工作都集中在cereblon的正构结合位点——即沙利度胺使用的同一个位点。新研究揭示cereblon还有一个第二个口袋，一个变构位点，它并不取代主结合位点，而是会改变主位点被占用后所发生的事情。
“这项工作非常新颖，当我向听众分享时，你能看到房间里产生连锁反应，大家都非常兴奋地了解cereblon上的这个新结合位点，”吴教授说。
葛兰素史克的科学家首先识别出一种小分子SB-405483，它似乎能增强某些信号，提示它可能结合在cereblon的其他位置。
“我们立即意识到，发现变构的cereblon配体可能代表一个全新的cereblon生物学探索领域，”葛兰素史克执行总监、前美国癌症学会哈佛博士后安德鲁·贝诺维茨说。“我们了解吴教授在cereblon生物学理解方面的突破性贡献，因此与她合作以更好地理解我们究竟发现了什么，这看起来是一个非常自然的想法。”
探究新位点的行为
吴实验室领导了一套广泛的细胞研究，使用报告细胞系产生不同的cereblon新底物（可被靶向降解的蛋白质），并与荧光标签融合。当标记的蛋白质被降解时，其荧光会减弱。通过用主位点的标准cereblon靶向药物——同时添加或不添加新的变构配体——处理这些细胞，他们可以观察第二个位点如何改变被降解的蛋白质。
在某些组合中，变构配体使某些靶标更容易被破坏。在其他组合中，它保护了它们，减少了降解。在许多情况下，结果取决于与其配对使用的现有cereblon结合药物。
“我们看到，这种小分子可以增强某些新底物在特定正构配体存在下的降解，但同时调节这个变构位点也可以抑制新底物降解，”第一作者、肯尼斯·C·格里芬文理研究生院研究生瓦内萨·迪蓬说。“这完全改变了cereblon新底物降解的曲目和格局。”
对吴教授而言，这种选择性正是这一发现的核心。
“最直接的应用是潜在增强正构配体对所需靶标的效力，同时通过减少招募非期望靶标的能力来降低脱靶毒性，”她说。
结构快照揭示机制
为了理解一个隐藏位点为何能产生如此广泛的影响，团队转向了结构生物学。他们与斯克里普斯研究所的冷冻电镜专家加布里埃尔·兰德合作，获得了cereblon不同形态的高分辨率快照。
这些结构揭示，当主位点和变构位点都被占据时，cereblon会通过一个以前未见过的中间形态移动，并稳定在一种更闭合的形状，这种形状特别擅长抓住被标记破坏的蛋白质。它们还显示，变构配体将主位点药物推至稍有不同的位置，为细胞中观察到的降解模式变化提供了结构解释。
新药物策略与生物学问题
这一发现开辟了几种新的可能性。一种是使用变构配体作为现有cereblon类癌症药物的附加调节剂——增强其对目标靶标的活性，同时限制与副作用相关的蛋白质降解。另一种是利用变构口袋本身设计新的分子胶或双头降解分子。
更广泛地说，吴教授认为这项工作是一扇窗户，展示了细胞可能如何自然调节cereblon及相关酶。
“这意味着还有太多关于这些E3连接酶在我们体内如何被调节的内容需要理解，”她说。“这可能意味着已经存在内源性小分子在执行这些功能。我们只是刚刚开始追赶理解它们。”
出版详情
瓦内萨·N·迪蓬等人，E3连接酶适配器cereblon上变构位点的识别，《自然》（2026）。DOI: 10.1038/s41586-025-09994-w
期刊信息：《自然》
来源：哈佛大学
本文由哈佛大学官方报纸《哈佛公报》提供。更多大学新闻，请访问哈佛大学网站。
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