(CNN) — 希望减重和降低血糖的人们未来可能只需一次注射，就能将细胞转化为微型工厂，持续生产一种蛋白质——该物质本质上是Ozempic、Wegovy、Zepbound和Mounjaro等药物的核心活性成分。
这是两家生物科技初创公司的共同目标：总部位于纽约的RenBio和马萨诸塞州的Fractyl Health。两家公司已完成初步测试，证实其方法至少在小鼠实验中有效，并已启动在猪和猴子等大型动物身上的试验，以验证基因疗法在更大体型生物中的可行性。
若持续取得成功并获得充足资金，它们有望将疗法推向人类患者——尽管仍需多年研究以证明其有效性和安全性。新型GLP-1药物（注射剂和口服药片）已被证实对减重极为有效，开启了肥胖治疗的新纪元。
GLP-1（胰高血糖素样肽-1）是人体自然分泌的激素，可向大脑和肠道传递饱腹信号，抑制继续进食的需求。新一代减肥药物通过模拟该激素作用降低血糖：一方面促进胰岛素分泌，另一方面减缓食物通过消化道的速度以延长饱腹感，并在大脑中抑制食欲。
据近期盖洛普报告，在不到两年内，使用这些药物进行减肥的美国成年人比例约翻了一倍，从5.8%升至12%。药物普及率可能已推动美国肥胖率从2023年的39.9%降至2025年的37%。但药物价格昂贵，高达半数使用者出现恶心、呕吐和疲劳等副作用。研究显示，患者需持续用药以维持减重效果，而近三分之二的非糖尿病患者在开始使用GLP-1药物后一年内停药。
新一轮研究聚焦于保留GLP-1益处的同时减少缺陷，这正是Fractyl和RenBio的突破方向。Fractyl将在本周亚特兰大举行的肥胖学会年会ObesityWeek上，展示其基因疗法Rejuva在小鼠试验中的最新成果；RenBio上月以预印本形式（未经同行评审）公布了小鼠研究数据，并将在ObesityWeek更新进展。
将肌肉细胞转化为GLP-1工厂
RenBio将技术命名为“自制”（Make Your Own），原理相对简单：采用盐水溶液中的质粒——即裸露DNA环。DNA（脱氧核糖核酸）承载着人体构建与修复的指令，存在于细胞核内，呈双螺旋结构，由四种核苷酸按特定序列排列，如同字母拼出蛋白质制造指南。
RenBio研究人员编写了制造GLP-1受体激动剂蛋白的指令（与Ozempic和Mounjaro活性成分相同），将其环成质粒小圆。将含质粒的盐水溶液注入肌肉组织后，通过毫秒级短电脉冲“电击”肌肉细胞。“电脉冲能暂时在细胞膜上形成微孔，使DNA环顺利进入细胞，”RenBio总裁兼首席科学官瑞秋·利伯拉托尔博士解释。
质粒随后迁移至细胞核，在细胞质中停留。当细胞读取自身DNA时，质粒指令同步被翻译，促使细胞生产GLP-1受体激动剂蛋白并释放入体。利伯拉托尔强调，尽管采用基因技术，此疗法并非传统基因治疗——目标并非修复缺陷基因，而是利用细胞自身机制将其变为蛋白工厂。“我们注入的质粒DNA绝不会干扰人体自身DNA，不整合染色体，也不会遗传给后代。”
RenBio正利用该平台开发同类蛋白疗法，如针对寨卡病毒的抗体。项目获美国国防高级研究计划局（DARPA）、生物医学高级研究与开发局（BARDA）及惠康基金会支持。在最成功的实验中，注射质粒的小鼠体重减少约15%，显著高于安慰剂组，且效果维持至少一年。所有测试中，减重均趋于稳定平台期——利伯拉托尔认为这是长效疗法的理想特性：“我们乐见此现象，因体重持续下降一年半并非所需。”
葡萄糖耐量测试显示血糖调节同步改善。研究人员推测质粒活性可持续数年，未来可能实现每1-2年注射一次。“它完美契合GLP-1疗法的维持阶段需求，”利伯拉托尔表示。该平台已在猴子身上测试，研发团队甚至用设备自注纯盐水验证安全性。RenBio计划明年启动人体试验，测试递送抗寨卡病毒抗体指令的质粒平台。
靶向细胞促进GLP-1自主分泌
另一家名为Fractyl Health的公司采用略有差异的技术路线：使用传统基因疗法，以腺相关病毒外壳将DNA递送至细胞，赋予其生产GLP-1的指令。但病毒载体存在风险——罕见情况下可能引发危险免疫反应或导致基因错误整合诱发癌症。
该疗法设想通过单次治疗直接靶向胰腺胰岛素生成细胞，实现永久效果。“局部递送使病毒剂量需求极低，增强了人体安全性信心，”Fractyl联合创始人兼CEO哈立德·拉贾戈帕兰博士指出。小鼠和猪试验均成功，但动物实验结果常难转化至人类。“前景光明，但需更多数据支持人体试验，因其可能不可逆，”加州大学洛杉矶分校唐纳德·科恩教授警示，“基因改变永久存在，若过度表达可能因体重变化、疾病或衰老引发问题，且无法逆转——唯一解法是切除胰腺或靶向肌肉。”
科恩强调，基因疗法长期存在伦理争议：是否该用于非疾病治疗（如增强身高或肌肉）？学界普遍反对用于增强。“此技术已触及医学与增强的边界，需审慎评估，”他补充。Fractyl已向欧洲提交人体试验监管申请，“预计2026年获得人体数据，”拉贾戈帕兰说。
为降低风险，Fractyl设计DNA识别胰岛素启动子序列（DNA中指示蛋白起始的“开关”）。GLP-1指令与胰岛素生产绑定，确保仅胰岛素分泌细胞同步生成GLP-1，从而精准调控剂量：高脂餐后，身体同时增加胰岛素和GLP-1分泌以防增重；常规饮食时则自动降低GLP-1水平，避免非必要减重。
密歇根大学研究肥胖与糖尿病的兰迪·西利教授验证了该疗法效果（他持有Fractyl股票期权）。肥胖小鼠接受Fractyl命名为Rejuva的基因治疗后，三周内减重约20%，“表现优于司美格鲁肽（Ozempic与Wegovy的活性成分），”拉贾戈帕兰称。正常体重小鼠在高脂饮食下未增重且血糖稳定；瘦小鼠接受治疗后未过度减重或出现危险低血糖，暗示该疗法或可安全用于肥胖预防与维持。
拉贾戈帕兰展望未来：通过家族史等风险因素识别易胖人群，提前实施基因干预。“加工食品被设计成诱使大脑过量进食，”他指出，“食品热量性价比空前低廉且易得，而人体天生无法为当前环境产生足量GLP-1。”解决方案在于“助力身体自主分泌更多GLP-1”。
“实现目标道阻且长，所需努力堪比殖民火星，”他坦言，“但为何不向往此愿景？”
CNN新闻专线
*注：本报道已更新，补充Fractyl Health已在欧洲提交启动人体试验的监管文件。
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