寻求减重和降低血糖的人群未来或许只需接受单次注射，即可让自身细胞转化为微型工厂，持续分泌GLP-1类药物（如司美格鲁肽、替尔泊肽和马昔腾肽）的核心活性成分。这是纽约RenBio公司和马萨诸塞州弗拉克蒂尔健康公司（Fractyl Health）的共同目标。两家初创企业已完成初步实验，证明其方法在小鼠体内有效，并已启动猪和猴等大型动物试验，验证基因疗法在更大体型生物中的可行性。若研究持续成功并获得足够资金支持，他们希望将疗法推向临床应用，但可能需要数年时间证明其安全性和有效性。
新型GLP-1药物（注射剂和口服药）已被证实具有卓越减重效果，开创了肥胖治疗的新纪元。GLP-1（胰高血糖素样肽-1）是人体产生的激素，能向大脑和肠道传递饱腹信号。这类新药通过模拟该激素作用增强胰岛素分泌以降低血糖，同时延缓食物在消化道的移动速度使人更快产生持久饱腹感，并通过大脑抑制食欲。据盖洛普最新报告显示，近两年使用这些药物的美国成年人比例已从5.8%翻倍至12%，国家肥胖率也从2023年的39.9%降至2025年的37%。
然而此类药物价格昂贵，近半数使用者报告出现恶心、呕吐和疲劳等副作用。研究表明患者需持续用药维持减重效果，但许多人不愿长期依赖药物。近期研究发现，近三分之二无糖尿病的GLP-1药物使用者在一年内停药。新一代研究正致力于保留GLP-1益处的同时减少缺陷，弗拉克蒂尔与RenBio公司由此应运而生。
弗拉克蒂尔将在亚特兰大举行的肥胖学会年会（ObesityWeek）上公布其基因疗法Rejuva在小鼠试验的最新成果。RenBio则于上月以预印本形式分享小鼠研究结果（未经同行评审），并将在ObesityWeek展示更新数据。
将肌肉细胞转化为GLP-1工厂
RenBio将其技术命名为"自主制造"，原理相对简单：他们将裸质粒DNA环溶于生理盐水。DNA（脱氧核糖核酸）携带人体构建与修复的指令，存在于每个细胞核内。RenBio团队设计出制造GLP-1受体激动剂蛋白的指令（即司美格鲁肽和马昔腾肽的活性成分），将其环化为质粒，注射至肌肉组织后施加毫秒级短电脉冲。
"电脉冲高效地在细胞膜形成瞬时微孔，使DNA环滑入细胞。"RenBio总裁兼首席科学官雷切尔·利伯拉托尔博士解释。质粒迁移至细胞核后悬浮于细胞质中，当细胞读取自身DNA时，质粒指令同步被翻译，促使细胞制造GLP-1受体激动剂蛋白并释放至体内。利伯拉托尔强调，该技术虽属基因技术，但非传统基因疗法——不修复缺陷基因，而是利用细胞自身机制将其转化为蛋白工厂。"我们注入的质粒DNA完全不影响自身DNA，不整合至染色体，也不会遗传给后代。"
RenBio正利用该平台开发同类蛋白质疗法，如抗寨卡病毒抗体。该项目获美国国防高级研究计划局（DARPA）和生物医学高级研究与发展管理局（BARDA）支持，同时得到惠康基金会资助。在最成功的实验中，注射质粒的小鼠减重约15%，显著高于安慰剂组，且效果维持至少一年。质粒作用下小鼠体重减幅趋于稳定，利伯拉托尔认为这是长效疗法的理想状态："我们并不希望体重持续下降一年半。"血糖耐受测试也显示血糖调控改善。研究人员尚不确定质粒活性时长，但设想医生可能每一两年为患者注射一次。"该技术特别适合GLP-1药物所需的维持阶段。"质粒平台已在猴子身上测试，研究人员甚至用该设备向自身注射生理盐水（不含质粒），计划明年启动抗寨卡病毒抗体的人体试验。
靶向细胞促进GLP-1自主生成
弗拉克蒂尔健康采取略有不同的方法，采用传统基因疗法：利用腺相关病毒外壳将DNA送入细胞，赋予其制造GLP-1的指令。病毒载体疗法存在风险——可能引发免疫反应导致炎症、过敏或器官损伤，也可能将基因错误插入细胞基因组引发癌症。该公司策略是将单次治疗精准递送至胰腺胰岛素生成细胞，实现永久性效果。
"由于采用局部递送，我们仅需极低剂量病毒，这增强了人体应用的安全信心。"弗拉克蒂尔健康联合创始人兼CEO哈里特·拉贾戈帕兰博士表示。研究团队已在小鼠和猪身上取得成功，但拉贾戈帕兰承认动物实验结果未必适用于人类。加州大学洛杉矶分校Broad干细胞研究中心教授唐纳德·科恩博士警告："此类疗法可能不可逆，需更多数据支持人体试验。基因改变永久存在，若出现过度表达——可能随体重变化、疾病、衰老或激素波动而改变——将引发无法逆转的问题，除非切除胰腺或治疗部位的肌肉。"
科恩还指出基因疗法长期存在争议：是否应用于非疾病治疗（如增高或增肌）？通常认为不应用于增强目的。"这已接近医学与增强的边界，值得审慎考量。"弗拉克蒂尔表示已向欧洲提交人体试验监管文件，"预计2026年将获得人类数据。"
科学家利用病毒擅长感染细胞的特性递送DNA。为降低风险，研究人员设计GLP-1 DNA序列识别胰岛素启动子。启动子是DNA短片段，指示细胞复制机器新蛋白起始点。通过绑定GLP-1序列与胰岛素启动子，研究人员将GLP-1生成与胰岛素产量关联，仅胰岛素生成细胞才会制造GLP-1，从而控制体内剂量。当小鼠摄入高脂高热量餐食时，身体同时增加胰岛素和GLP-1分泌以防止增重；摄取正常饮食时则减少GLP-1生成，避免不必要减重。
密歇根大学研究2型糖尿病与肥胖相关激素信号的兰迪·西利教授表示，小鼠实验结果令人鼓舞。弗拉克蒂尔聘请西利测试该疗法，其本人持有公司股票期权。接受Rejuva基因疗法的肥胖小鼠三周内减重约20%。"其效果优于司美格鲁肽（司美格鲁肽和替尔泊肽的活性成分）。"拉贾戈帕兰指出。接受治疗的正常体重小鼠在喂食高脂饮食后未增重，血糖保持正常；而接受治疗的瘦体小鼠食用常规饲料后未出现过度减重或危险低血糖，表明该疗法或可用于肥胖预防、治疗及维持。
拉贾戈帕兰设想未来能识别肥胖高风险人群（如家族史等因素），通过基因疗法预防肥胖。"加工食品经过精心设计诱使大脑过量进食，"他表示，"人类所处的环境比历史上任何时期都更廉价高热量，但我们的身体无法生成足够GLP-1应对。"解决方案或许是帮助身体自主生产更多GLP-1。"实现目标仍有漫漫长路，其努力规模堪比火星殖民计划，但为何不为此抱负而奋斗？"
（澄清：本文更新说明弗拉克蒂尔健康已提交欧洲人体试验监管文件）
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