尽管进行了数十次临床试验，目前仍然没有有效的金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus, S. aureus）疫苗。在两项新的研究中，科学家报告称，这种病原体会激活一种名为白细胞介素10（IL-10）的蛋白，从而关闭保护性疫苗反应。然而，阻断这种蛋白可以恢复疫苗在动物模型中的效果。
加州大学圣地亚哥分校（University of California - San Diego）的乔治·刘博士（George Liu, M.D., Ph.D.）表示：“这是一种迫切需要控制的病原体，因为它不仅在美国，而且在全球范围内都导致了显著的发病率和死亡率。”然而，尽管在小鼠模型中效果良好，迄今为止约有30项临床试验未能开发出有效的金黄色葡萄球菌人类疫苗。现在，加州大学圣地亚哥分校的研究人员已经找到了这些失败的关键原因，表明可能可以通过修改疫苗使其在人类中发挥作用。他们在12月16日发表于《临床研究杂志》（Journal of Clinical Investigation, JCI）的一篇文章中报告称，金黄色葡萄球菌在B细胞中诱导大量IL-10蛋白的产生，导致抗体失活，使其无法杀死金黄色葡萄球菌。
在同一天发表于《自然通讯》（Nature Communications）的另一项研究中，加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员还发现，金黄色葡萄球菌引起的IL-10过量分泌会关闭辅助T细胞对抗病原体的能力。
刘博士说，金黄色葡萄球菌与人类有着悠久的历史。“为了能够在我们的鼻子和肠道中生存，这种细菌需要发展出一种有效抑制免疫反应的策略。”
在婴儿期，大多数人都会被金黄色葡萄球菌定植，它会在我们的鼻腔内寄生。大多数情况下，它不会对我们造成伤害。但2022年的一项研究显示，这种早期暴露会使我们的免疫细胞产生修饰的抗体，这些抗体无法有效地防御金黄色葡萄球菌。更重要的是，细菌保留了这些非保护性抗体的记忆，可以在后来的感染中被重新激活。
蔡志明博士（Chih-Ming Tsai, Ph.D.）是刘博士实验室的一名助理项目科学家，他解释说，这就是为什么在没有先前接触过该病原体的小鼠中表现良好的疫苗候选物在人类新接触金黄色葡萄球菌时却无法提供保护。然而，当研究人员在接种疫苗前让小鼠暴露于人类金黄色葡萄球菌抗体，以模拟我们早期与这种细菌的接触经历时，疫苗就不再起作用了。
B细胞
在JCI研究中，蔡志明、刘博士及其团队试图了解为什么金黄色葡萄球菌抗体在接种疫苗后无法有效对抗病原体。研究人员先让小鼠接触金黄色葡萄球菌，然后用铁表面决定簇B（Iron Surface Determinant B, IsdB）疫苗进行接种，这种疫苗此前已被证明可以在未接触过该细菌的小鼠中产生免疫力。
研究团队发现，当B细胞——负责制造抗体的白细胞——第二次面对金黄色葡萄球菌时，会分泌大量IL-10。在B细胞内部，IL-10指导酶在抗体的Fc区域添加一种称为唾液酸的糖分子，这一区域负责生成适当的免疫反应。随着糖分子的大量存在，B细胞产生的抗金黄色葡萄球菌活性被中和，使其无法杀死病原体。
“IL-10帮助产生了大量的这种糖分子，从而关闭了我们的免疫系统。”蔡志明说。然而，研究人员还发现，在接种疫苗时阻断IL-10可以恢复疫苗的效果。“之前不起作用的疫苗现在在小鼠中完全有效。”他补充道。
T细胞
虽然JCI研究关注IL-10在B细胞中的作用，《自然通讯》论文的主要作者伊尔沙德·哈贾姆博士（Irshad A. Hajam, Ph.D.）是刘博士实验室的一名助理项目科学家，他研究了金黄色葡萄球菌如何与CD4+ T淋巴细胞（也称为辅助T细胞）相互作用。这些白细胞能够检测感染并激活其他免疫细胞攻击和杀死病原体。
研究人员发现，与B细胞一样，辅助T细胞在先前接触过金黄色葡萄球菌并随后接种疫苗的小鼠中也会分泌大量IL-10。
IL-10会关闭辅助T细胞产生白细胞介素17（IL-17A）的能力，而IL-17A特别擅长对抗金黄色葡萄球菌感染。但通过阻断IL-10或添加一种名为CAF01的物质——已知可以增强疫苗效果，增加T细胞对微生物感染的反应——研究人员能够恢复IL-17A水平。
“在接种疫苗时添加CAF01，使无效的IsdB疫苗在金黄色葡萄球菌暴露的小鼠中变得有效。”哈贾姆说。“令人惊讶的是，它还使其他几种失败的金黄色葡萄球菌疫苗变得有效。”
这两项研究的结果对人类金黄色葡萄球菌疫苗的开发可能是好消息。刘博士说，通过在接种疫苗时阻断IL-10或增强IL-17A，可能可以使已经开发但失败的金黄色葡萄球菌疫苗变得有效。他补充说，包括艰难梭菌（Clostridioides difficile）和疟疾在内的其他多种微生物产生的IL-10可能是这些疾病有前景的疫苗在人类临床试验中失败的原因，这表明阻断这种细胞因子可以恢复它们的有效性。
JCI研究的其他共同作者包括：伊尔沙德·哈贾姆、J.R. 卡尔德拉、比斯瓦·乔杜里、塞西娅·冈萨雷斯、辛·杜、布赖恩·林、海宁·李、泰特亚娜·克拉克、法特梅赫·阿斯卡里安、伊戈尔·维日比茨基、艾米·铃木、康拉德·J. 道格拉斯、大卫·J. 乔杜里、维克多·尼泽特、内森·E. 刘易斯，均来自加州大学圣地亚哥分校医学院；圣迭戈州立大学的安吉丽卡·M. 里斯特拉；奥古斯塔大学的奥斯汀·W.T. 张。
JCI研究部分由美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，资助编号R01AI127406、R01AI144694、R01AI181321、R01AI179098和R35 GM119850）和诺和诺德基金会（Novo Nordisk Foundation，编号NNF20SA0066621）资助。
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