一项1期临床试验的数据表明，实验性基因编辑疗法OTQ923可使三名成年镰状细胞病（sickle cell disease，SCD）患者大脑的血流速度恢复正常。研究结果表明，这种疗法可能有助于降低患者的中风风险。
该研究（NCT04443907）由诺华制药公司（Novartis Pharmaceuticals）赞助，但因商业原因提前终止，因为该公司于2023年终止了其镰状细胞病基因编辑项目。此前的研究结果显示，OTQ923可促进胎儿血红蛋白的长期生产，并可预防血管阻塞性危象（vaso-occlusive crises，VOCs）。
“我们发现，基因治疗后，大脑中升高的血流速度下降到了正常水平，”该研究的第一作者Akshay Sharma在一篇新闻报道中表示。“这是我们目前最接近的生理学证据，表明基因疗法可能对有中风风险或已有中风史的神经血管疾病患者有效。”
研究结果以一封致编辑的信的形式发表在《美国血液学杂志》（American Journal of Hematology）上，标题为《镰状细胞病成人患者基因治疗后脑血流动力学恢复正常》（Normalization of Cerebral Hemodynamics After Gene Therapy in Adults With Sickle Cell Disease）。
在SCD中，红细胞含有异常形式的成人血红蛋白，这种蛋白质负责在红细胞中携带氧气。这导致细胞变得僵硬并呈镰刀状，更容易破裂并阻塞血流。这些阻塞会引起疼痛和其他并发症，称为血管阻塞性危象（VOCs）。
SCD患者由于脑血管阻塞导致氧气供应减少，因此中风风险更高。为了补偿，身体会加快血流速度以输送更多氧气，但这会缩短红细胞释放氧气的时间，可能加剧缺氧。
“你可以把充满氧气的红细胞想象成一辆满载乘客的巴士。如果巴士开得太快，乘客无法下车，氧气也就无法释放，”Sharma说。“然而，如果巴士减速，让乘客安全下车，就像血红蛋白水平上升时发生的情况一样，那么氧气就能正确地输送到大脑组织。”
OTQ923使用CRISPR-Cas9基因编辑工具，修改从患者血液中收集的造血干细胞（红细胞的早期前体细胞）。这些编辑旨在提高胎儿血红蛋白的产量，这种血红蛋白比成人形式的血红蛋白更能有效地携带氧气。经过修改的干细胞随后被回输到患者体内，预期可提高胎儿血红蛋白水平并减少SCD的并发症。
在该研究中，研究人员使用磁共振成像（MRI）对三名参加1期研究的患者进行了大脑血流影响的评估。这些患者中有两名男性和一名女性，年龄在21至24岁之间，均为非裔美国人。其中两人有“静默性中风”的病史，仅在影像扫描中被发现。
MRI检查在治疗前以及治疗后一年和两年分别进行。结果显示，治疗后一年内，大脑血流速度显著下降了22%-43%，并随时间推移趋于接近正常水平。
研究人员表示，这些结果与其他SCD治疗方法的效果相当，包括羟基脲（hydroxyurea）——对脑血流仅有轻微影响，以及输血疗法（blood transfusions）——虽然效果更强但作用短暂。然而，基因疗法具有更强且更持久的效果，类似于接受骨髓移植（bone marrow transplants）的患者所表现出的改善。
“到目前为止，我们只有一种方法对大脑血流的长期影响有效：骨髓移植，”Sharma说。“但现在，我们可能又有了另一种可行的方法——基因疗法，来保护镰状细胞病患者的神经血管健康。”
研究人员表示，这项研究提供了初步证据，表明增加胎儿血红蛋白水平的基因编辑疗法可能降低SCD患者的中风风险，但还需要更长期的随访以及在更多患者中进行类似测试。
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