心血管疾病可能是世界上首批可以通过改变患者基因来治疗的医学病症之一。如果正在进行的3期试验成功，基因编辑将为转甲状腺素蛋白淀粉样变性提供一种新型疗法，而高脂血症的治疗方法可能也不远了。
使用成簇规律间隔短回文重复序列(CRISPR)-相关蛋白9(Cas9)的精确基因编辑技术于2012年被发现。这一发现引发了全球范围内应用该技术纠正基因性疾病的广泛努力。但迄今为止，美国食品药品监督管理局(FDA)和欧洲药品管理局已批准的基因编辑疗法仅有一种，用于治疗镰状细胞病。
"这是一个激动人心的时刻——从我们当前的长期疾病管理模式，即重复使用药物治疗，转向可以进行一次性治疗，"科罗拉多大学安舒茨医学院的心脏病专家阿姆鲁特·安巴德卡尔(Amrut Ambardekar)博士说。他曾担任2026年美国心脏病学会(ACC)关于心血管疾病基因编辑治疗的科学声明撰写委员会主席。
基因编辑疗法与其他已在使用的基因和细胞疗法不同，例如嵌合抗原受体T细胞疗法可以重新编程患者的免疫细胞来对抗某些类型的癌症，而基因沉默治疗则可以在不改变基因本身的情况下阻止由基因编码的蛋白质的产生。相比之下，基因编辑疗法通过插入、删除或替换序列来改变DNA。
主要优势是单次治疗即可终生纠正问题，而且——如果1期试验结果成立——不良反应很少。
转甲状腺素蛋白淀粉样变性(ATTR)的基因编辑
伦敦大学学院国家淀粉样变性中心的心脏病专家玛丽安娜·丰塔纳(Marianna Fontana)博士表示，转甲状腺素蛋白淀粉样变性(ATTR)是基因编辑的理想首个目标。她参与了这种罕见且致残性疾病（其中转甲状腺素蛋白错误折叠导致淀粉样蛋白团块形成）的基因沉默和基因编辑试验。ATTR可导致心肌病或周围神经病变，或两者兼有。她说，在2018年之前，唯一的治疗方法涉及稳定剂，可以防止蛋白质团聚。
丰塔纳说，当时引入的基因沉默药物提供了概念验证，以及遗传方法有效性和安全性的证据。但这些药物需要每3个月输注一次。
她说，基因编辑是ATTR的良好方法有几个原因。该疾病由单一蛋白质引起，而降低该蛋白质水平可能会带来益处。
该蛋白质在肝脏中产生，目前有一种载体可以将CRISPR-Cas9递送到该器官：脂质纳米颗粒。"我们可以极其有效地靶向肝脏，"她说。
安巴德卡尔说，ATTR和高脂血症都涉及肝脏中的蛋白质产生。"目前，有脂质纳米颗粒可以自然积累在肝脏中，可以通过静脉注射给药，它们往往停留在肝脏中。"
他补充说，这种靶向肝脏的能力是为什么肝脏疾病的基因编辑比其他器官（包括心脏）的疾病更为先进的一个原因。
此外，丰塔纳说，多年使用基因沉默药物的经验表明，针对ATTR的遗传方法可能是安全的。
新兴证据
丰塔纳说，这些生物和技术因素共同满足了基因编辑的所有条件。"如果你不知道所有这些条件都成立，你就不会编辑DNA。"
1期研究已证明编辑基因以永久使基因失活、从源头上阻止错误蛋白质产生的安全性与有效性。在这些小型研究中，该疗法对遗传性和野生型ATTR心肌病以及遗传性ATTR周围神经病变均有效。
两项3期研究(MAGNITUDE和MAGNITUDE-2)正在进行中。丰塔纳说，由于在"极小比例患者"中出现了肝毒性证据，这两项研究曾暂停。"我们需要了解肝毒性的原因。我非常有信心我们会找到克服这个问题的方法。"
MAGNITUDE-2的暂停已经解除，丰塔纳确信MAGNITUDE也将很快重新启动。
高脂血症的基因编辑
克利夫兰诊所心脏、血管和胸腔研究所首席学术官史蒂文·尼森(Steven Nissen)博士表示，基因编辑在治疗高脂血症方面同样安全有效，包括高LDL胆固醇和高甘油三酯。在一项针对血管生成素样蛋白3基因(ANGPTL3)的1期研究中，编辑成功地将这些脂质降低了约50%。"这是第一个基于CRISPR的研究，涉及脂质靶点，"尼森说。
虽然有些患者患有家族性高胆固醇血症，但有些则没有。研究表明，即使在没有特定错误基因的患者中，基因编辑也有效。"如果你患有多基因高胆固醇血症，表型即高LDL(低密度脂蛋白)是相同的，"尼森说。"如果你能抑制干扰脂蛋白脂酶的物质，它将降低LDL和甘油三酯，无论你是否具有基因缺陷。"
安巴德卡尔说，基因编辑可以阻止基因产生"坏"蛋白质，也可以启动基因产生功能性蛋白质。"圣杯是它能够同时做到这两点。"
高脂血症研究显示了与基因编辑相关的风险——输注相关反应以及一名患有晚期冠状动脉疾病的患者在近6个月后死亡——但也有单一益处。
尼森说："如果你给患者服用他汀类药物，50%的人一年后就不再服药了。希望是，如果我们能开发出一种单一的、一次完成的疗法来解决这个问题，那么我们就可以避免长期治疗依从性问题。"
需要关注的风险
尼森说，人们担心基因编辑会影响其他基因，尽管在灵长类动物研究中没有发现此类脱靶效应。
安巴德卡尔说，目前这种风险是理论上的，就像对后代的生殖系传播风险一样。与递送机制相关的风险已被观察到，例如脂质纳米颗粒引起的肝毒性，或使用腺相关病毒递送CRISPR-Cas9的疗法中的输注反应。
根据ACC声明，基因编辑疗法是如此新颖，FDA要求至少进行15年的随访，以查看治疗后很长时间是否会出现任何不良反应。此类长期影响可能包括基因编辑干扰肿瘤抑制基因或癌基因而导致的癌症。确定这些风险是否出现将需要数年时间。
医学的下一个前沿
随着基因编辑进入3期试验，谨慎是关键。尼森说："我们必须非常警惕和非常小心。"
安巴德卡尔说，对基因编辑疗法的热情必须与"确保疗法既有效又安全"相平衡。
专家们均表示，他们无法预测新药物何时获批并上市。
研究人员意识到，基因编辑代表着医学的下一个前沿，需要被患者和临床医生接受。
安巴德卡尔说，如果结果令人鼓舞，重要的是将治疗提供给受益的患者，"确保它们得到公平分配，使来自各行各业的人都能获得这些疗法。"
阿姆鲁特·安巴德卡尔报告无披露。丰塔纳报告咨询过Alnylam、Alexion/Caelum Biosciences、AstraZeneca、BridgeBio/Eidos、Prothena、Attralus、Intellia Therapeutics、Ionis Pharmaceuticals、Cardior、Lexeo Therapeutics、Janssen Pharmaceuticals、Pfizer、Novo Nordisk、Bayer和MyCardium。她获得了来自Alnylam、BridgeBio、AstraZeneca和Pfizer的研究资助。她拥有Lexeo Therapeutics的股权期权和MyCardium的股份。尼森报告咨询过Amgen和Glenmark Pharmaceuticals。他获得了AbbVie、Arrowhead Pharmaceuticals、AstraZeneca、Bristol Myers Squibb、CRISPR Therapeutics、Eli Lilly and Company、Esperion Therapeutics、Mineralys、New Amsterdam Pharmaceuticals、Novartis和Silence Pharmaceuticals的研究资助。他获得了Eli Lilly的旅行费用报销。
卡罗琳·布朗是加拿大渥太华的一名自由科学和生物医学记者。
【全文结束】
