亮点
- •肠道菌群失调通过共同的微生物轴与肝脏、心脏和脑部疾病相关联
- •五大轴：短链脂肪酸减少、LPS/TMAO、胆汁酸、犬尿氨酸、Th17/Treg失衡
- •治疗方法：饮食干预、合生元、后生元、噬菌体、TMAO阻断剂、粪便微生物移植
- •多轴微生物组策略有望推动精准医学发展
摘要
越来越多的证据表明肠道微生物组失调与肠道外的多种疾病有关，然而大多数综述仍局限于单一器官的视角。本文提供了一个系统层面的综合分析，涵盖肝病、心血管疾病和神经免疫疾病，围绕五个汇聚的微生物轴展开。我们采用预设的纳入标准进行了有针对性的多数据库检索，优先考虑荟萃分析、随机对照试验（RCTs）和大型队列研究，以提高透明度并减少选择偏差。我们的综合分析突出了五个机制通道：(i) 短链脂肪酸（SCFA）耗竭伴随上皮和屏障功能障碍；(ii) 脂多糖（LPS）和三甲胺-N-氧化物（TMAO）驱动的免疫代谢炎症；(iii) 通过法尼醇X受体（FXR）和Takeda G蛋白偶联受体5（TGR5）失调的胆汁酸信号传导；(iv) 犬尿氨酸（KYN）通路神经毒性，特征是KYN/色氨酸（TRP）比值升高和喹啉酸积累；(v) 辅助性T细胞17（Th17）/调节性T细胞（Treg）失衡。这些相互关联的通路可能通过黏膜屏障破坏、代谢性内毒素血症和适应不良的免疫激活，将非酒精性脂肪肝病、伴有肝性脑病的肝硬化、动脉粥样硬化、高血压、肥胖、2型糖尿病、阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症和癫痫等疾病联系起来。基于这些见解，我们将每个微生物轴与新兴干预措施对应：增强SCFA的饮食；合生元和后生元制剂；重塑关键物种并减少血栓生成代谢物的噬菌体疗法；微生物代谢物工程和TMAO抑制剂以减弱动脉血栓形成信号；以及用于整个生态系统重编程的粪便微生物移植（FMT）。我们不是详细描述治疗方案，而是将干预措施映射到共享的微生物通路上，为未来试验提供框架，并促进符合精准医学的基于微生物组的多靶点策略。
引言
人类肠道系统容纳约10¹⁴种微生物——通常被描述为扩展宿主基因组功能容量的"第二基因组"。这种生态系统的破坏——菌群失调——远远超出了局部胃肠道病理学的范畴。它通过多个器官间轴线影响代谢、心血管和神经系统疾病。菌群失调的系统性表现被认为通过三个主要生物学通道发挥作用。迄今为止，这些通道获得了最多的科研关注：(i) 由微生物代谢物驱动的肠-肝轴，(ii) 涉及激活信号网络的肠-代谢-心血管轴，以及(iii) 神经炎症反应被调节的肠-脑轴。这些多层次的轴线揭示，看似不同的临床表型都围绕着反复出现的微生物-宿主相互作用节点交织在一起。然而，大多数研究都以疾病特异性的方式呈现发现。整合这些共享机制节点的系统层面综合分析仍然稀缺。尽管如此，全面的荟萃分析和跨疾病综合分析表明，许多微生物关联是共享的而非疾病特异性的，这表明存在部分统一的菌群失调反应[52,252]。这加强了针对共享的肠-肝、肠-心血管和肠-脑轴的治疗策略的合理性，而非仅仅关注疾病特异性生物标志物。与这一机制框架并行，基于微生物组的干预措施正在迅速进入临床应用[113]。高纤维或地中海饮食模式、合生元配方、后生元代谢物补充、粪便微生物移植（FMT）甚至靶向噬菌体或酶疗法已进入临床试验[29,80,158,182]。然而，这些干预措施的效果因轴线而异，结果的异质性凸显了标准化终点的必要性[147]。
大多数微生物组综述仍局限于器官隔离。例如，它们专注于失代偿性肝硬化中的肠-肝轴、冠状动脉疾病/心力衰竭，或单一神经系统疾病如多发性硬化症或阿尔茨海默病[34,206,231,233]。相比之下，我们采用了跨器官综合分析，明确比较胃肠道-肝脏（胃肠-肝）、心代谢和神经免疫背景。我们通过五个汇聚轴来实现这一点：(i) 短链脂肪酸（SCFA）耗竭/屏障功能障碍；(ii) 以脂多糖（LPS）和三甲胺N-氧化物（TMAO）为中心的免疫代谢；(iii) 胆汁酸-法尼醇X受体（FXR）和Takeda G蛋白偶联受体5（TGR5）信号传导；(iv) 犬尿氨酸（KYN）通路偏移；以及(v) 辅助性T细胞17（Th17）与调节性T（Treg）细胞之间的失衡。这一结构基于共享疾病和全条件反应的证据，以及最近的转化框架[52,147]。
这种视角揭示了在不同疾病中反复出现的可转移机制和候选干预措施（例如，恢复SCFA的饮食/后生元；TMAO轴调节；胆汁酸水平）。它还阐明了为何结果会因方案、供体/菌株或终点异质性而有所不同[62,65,147]。该方法的动机来自于跨疾病证据显示的共享微生物组模式以及最近的转化框架。
先前的跨疾病综合分析表明，大约一半的属级关联是共享的而非疾病特异性的。这表明存在统一的菌群失调反应，而非表型驱动的模式[52,147,252]。在此基础上，我们的五轴框架超越了描述性的丰度变化，以识别宿主锚定的机制通道。因此，每个轴都与可转化的干预措施和可测量的生物标志物配对，为超越现有描述性模型的多轴假设和试验设计铺平道路。
在本综述中，我们将现有文献重新组织在胃肠-肝、代谢-心血管和神经学领域之下。我们的目标是总结交叉的致病节点——菌群失调特征、屏障功能障碍、内毒素血症和代谢物失衡——以及基于轴的干预策略。疾病集群根据两个标准选择：累积患者负担（患病率×发病率/死亡率）和与微生物群相关的证据成熟度。这些证据从体外研究到I-III期临床试验不等。在每个轴内，我们进一步优先考虑"高终点"疾病——那些与不可逆组织损伤、死亡率或生活质量显著下降相关的疾病。这一框架旨在使文献可管理，同时仍提供共同机制节点的综合视图。
本综述是一种以机制为中心的叙述性综合。虽然不是设计为正式的系统性综述，但我们使用微生物组相关和疾病特异性关键词组合（例如，"肠道微生物组" AND "NAFLD"/"动脉粥样硬化"/"阿尔茨海默病"）在PubMed/MEDLINE、Web of Science和Scopus上进行了有针对性的文献探索。我们优先考虑荟萃分析、随机对照试验和大型队列研究，并在与五个微生物轴直接相关时补充关键的机制性临床前工作。这种有针对性的方法旨在捕捉当前理解形成过程中最有影响力和代表性的研究。由于本综述的叙述性质，可能存在残余选择偏差，但我们试图通过从多个数据库和多样研究设计中获取信息来缓解这一问题。因此，我们优先考虑阐明胃肠-肝、心代谢和神经免疫疾病之间共享轴的比较证据，而非疾病隔离的叙述，以促进基于机制的跨器官推断[147]。
为了补充我们的综合分析，我们对引用研究的方法学质量和一致性进行了定性评估。特别关注微生物组研究中反复出现的挑战：样本量小、依赖16S而非鸟枪测序、分析前变异性（样本类型、储存、DNA提取），以及饮食或药物的混杂因素[220]。我们也考虑了荟萃分析所强调的队列和分析流程之间的异质性[52]。最近的框架强调了临床微生物组研究中统一终点和转化标准的必要性[147]。我们没有计算正式的偏倚风险评分；相反，我们将证据权重分类为高（荟萃分析或多中心RCTs）、中（单个RCTs或大型前瞻性队列）或探索性（小型队列、病例对照或临床前研究），并在相关处突出不一致之处。
正文内容
胃肠道和肝脏疾病中微生物组的作用
胃肠道（GI）系统包含一系列负责消化和营养吸收的器官，而肝脏则协调重要的代谢和解毒功能[166]。肠道微生物组构成了一个动态、复杂的生态系统，与GI和肝脏系统双向互动。肠道微生物组的失调破坏黏膜完整性，扰乱免疫稳态，并加剧慢性炎症；在肝脏中，它可以引发代谢...
代谢和心血管疾病中微生物组的作用
代谢和心血管疾病（CVD）——如肥胖、2型糖尿病、高血压和动脉粥样硬化——是全球发病率的主要驱动因素。越来越多的证据将肠道菌群失调与代谢功能障碍（胰岛素抵抗、葡萄糖不耐受）和血管损伤（内皮功能障碍、斑块炎症）联系起来[4,112]。循环中的微生物组衍生代谢物——特别是TMAO——与心血管事件和糖尿病风险相关[226,239]，而更高的Akkermansia...
神经退行性和神经炎症疾病
肠-脑轴是一个整合微生物代谢物、免疫信号分子和迷走神经通路的双向通信网络[42]。越来越多的证据表明，这一轴可能在神经系统疾病的病理生理学中发挥作用，尽管大多数人类研究仍然规模小且异质性强[221]。特别是，产生SCFA的分类群的减少和肠道微生物组中富含LPS的变形菌门的富集对上皮屏障...
结论
在过去十年中，多组学研究已将肠道微生物组从被动乘客重新定义为系统级调节器，将看似不同的胃肠道、肝代谢、心代谢和神经疾病编织成统一的病理生理织物。这一综合与新兴的整合框架一致，该框架利用多组学（基因组学、转录组学、代谢组学）进行精准生物标志物发现和靶点识别。这种融合的核心...
本研究的局限性
这项工作是一篇叙述性而非系统性综述。我们通过咨询多个数据库并强调高质量研究来减轻潜在偏见，但选择偏见仍然可能存在。文献涵盖了不同的设计、疾病背景、终点、采样方法、测序平台和数据流程。这种异质性——加上饮食、药物和生活方式混杂因素——限制了可比性并使效应大小的解释复杂化。我们提供了一种叙述性和定性...
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