曾一度用于治疗咳嗽的安溴索（Ambroxol）正被研究用于帕金森病痴呆（Parkinson disease dementia, PDD）。最新试验显示，这种药物在52周内使用是安全的，但尚未带来统计学上显著的认知改善。
这项二期、双盲、安慰剂对照试验招募了55名年龄超过50岁、患有轻度至中度帕金森病痴呆的患者。所有参与者均在认知症状出现前至少一年确诊为帕金森病。受试者被随机分配接受高剂量安溴索（每日1050毫克）或安慰剂治疗，为期52周。最初设定的低剂量组（每日525毫克）因招募和统计限制而未纳入最终分析。
安溴索是一种非处方祛痰药，同时也是一种药理伴侣，能够增强β-葡萄糖脑苷脂酶（GCase）活性。GCase活性降低与α-突触核蛋白积累有关，这是帕金森病的关键病理特征之一。提高GCase水平被认为是一种潜在的疾病修饰方法。
药效动力学分析确认了目标靶点的激活。在第26周时，安溴索组的平均（标准差）GCase活性高于安慰剂组，分别为12.45（1.97）nmol/h/mg 和 8.50（1.96）nmol/h/mg（91%置信区间，11.54–13.36 vs 7.65–9.34；P = .05）。血浆安溴索浓度在第8周达到峰值7.48 μM，并在第52周保持在5.21 μM。
尽管观察到这一生物学效应，但两组在主要疗效指标上并未显示出差异。阿尔茨海默病评估量表-认知子量表第13版（ADAS-Cog-13）以及临床医生整体印象变化评分（CGIC）在第26周和第52周均无显著区别。例如，在第52周时，安慰剂组的平均（标准差）ADAS-Cog-13评分为20.90（13.19），而安溴索组为23.18（11.15）（P = .73）。次要指标，包括帕金森病认知评定量表、蒙特利尔认知评估（MoCA）和神经精神问卷（NPI），也未见统计学上的显著差异。
安全性方面表现良好。共报告了365起不良事件（AEs），其中安溴索组193例，安慰剂组172例。大多数为轻度或中度。严重不良事件（均需住院）发生在7名服用安溴索的患者和3名服用安慰剂的患者中，但均未归因于研究药物。胃肠道问题在安溴索组更为常见（12% vs 5%的不良事件），而精神类不良事件和跌倒则较少出现在安溴索组，尽管这些发现没有统计学意义。
对GBA1基因变体携带者的亚组分析（n = 8）提示可能存在治疗信号。在接受高剂量安溴索并有随访数据的四名携带者中，有三人的ADAS-Cog-13评分显示认知改善，超过了最小临床重要差异（−11、−6、−11），而安慰剂组中的两名携带者未能达到这一阈值（−1、+2）。然而样本量太小，无法得出明确结论。
探索性生物标志物分析发现，血浆胶质纤维酸性蛋白（GFAP，一种神经炎症标志物）水平在安慰剂组从基线的135.07 pg/mL上升至167.90 pg/mL，而在安溴索组则保持稳定（从127.95 pg/mL降至118.05 pg/mL），组间时间交互作用具有统计学显著性（P = .008）。这一事后分析结果表明安溴索可能具有抗炎作用，并支持未来进一步研究其作为生物标志物的可能性。
研究人员总结称，安溴索是安全的，展示了生物活性，可能对特定亚组患者——特别是GBA1基因变体携带者——有益，但未对总体PDD人群带来认知改善。他们建议进行更大规模、更长时间的试验以进一步探讨安溴索的治疗潜力，并验证血浆GFAP作为生物标志物的作用。
来源：[JAMA Neurology](
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