关键发现
- 氨溴索在帕金森病痴呆患者中显示靶向作用证据，但与安慰剂相比未显著改善认知功能。
- 该药物安全性良好且耐受性佳。
- 氨溴索通过分子伴侣作用提升葡萄糖脑苷脂酶（GCase）水平。
研究表明，欧洲常用的止咳药氨溴索虽未改善帕金森病痴呆患者的主要认知评估指标，但证实其能作用于特定分子靶点。该II期临床试验由伦敦（安大略省）Parkwood研究所认知神经病学与阿尔茨海默病研究中心的Stephen Pasternak博士团队主导，研究结果发表于《美国医学会神经病学杂志》（JAMA Neurology）。
在主要疗效评估中，研究人员未发现两组患者在26周或52周时的阿尔茨海默病评估量表-认知子量表13版（ADAS-Cog-13）及临床总体印象变化量表（CGI-C）评分存在显著差异。安全性分析显示，携带GBA1基因突变的帕金森病患者在ADAS-Cog-13和神经精神科量表（NPI）中得分有所改善。事后分析发现，安慰剂组的星形胶质增生标志物胶质纤维酸性蛋白（GFAP）水平在52周时上升，而氨溴索组保持稳定。
研究团队指出："主要终点未支持氨溴索对帕金森病痴呆患者的认知改善作用，但可能对神经精神症状具有稳定效果。"
GBA基因突变是戈谢病的致病原因，同时也是帕金森病的重要风险因素。该突变会降低GCase酶生成，导致α-突触核蛋白堆积。此前研究证实，氨溴索能通过分子伴侣机制提升帕金森病患者的GCase水平。该药在欧洲用于治疗呼吸道疾病，但在美国和加拿大尚未获批相关适应症。
目前有三项正在进行的临床试验：
- ASPro-PD（帕金森病）
- ANeED（路易体痴呆）
- AMBITIOUS（GBA相关帕金森病）
试验设计方面，这是一项基于转诊的单中心研究。30名帕金森病患者（平均年龄71-79岁）接受治疗：8人接受低剂量（525 mg/日）、22人接受高剂量（1050 mg/日）氨溴索，24人接受安慰剂。80%以上参与者为男性，其中8人携带GBA1基因变异。52周数据显示，氨溴索组胃肠道不良反应发生率高于安慰剂组（12% vs 5%）。
疗效评估仅针对高剂量组：在滴定末期，高剂量组血浆氨溴索浓度达7.48 μM，脑脊液浓度0.73 μM；26周时，其GCase水平显著高于安慰剂组（12.45 vs 8.50 nmol/h/mg，p=0.05）。携带GBA1基因的5名患者中，3人ADAS-Cog评分改善超过临床最小重要差异（3分），最大改善达-11分。研究团队强调："虽然样本量不足以得出结论，但这些结果与氨溴索提升GCase活性的机制高度相关，而该机制在GBA1基因变异携带者中尤为重要。"
研究局限性包括安慰剂组认知症状未随时间恶化，可能因52周观察期不足以评估疗效；建议未来研究扩大GBA1携带者样本量，并验证GFAP作为生物标志物的可行性。
研究支持与利益冲突
本试验获Weston脑科学研究所资助。Pasternak博士报告与Weston研究所、加拿大卫生研究院及Zywie生物公司存在资金往来，持有Zywie生物公司专利及股份。研究团队成员与多家制药公司存在合作。
原始文献来源
JAMA Neurology, DOI: 10.1001/jamaneurol.2025.1687
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