科学家表示，一种他汀类药物的替代药物或可帮助控制可能致命的胆固醇水平。研究人员已发现高胆固醇如何瓦解肝脏的防御机制——以及新药物如何对抗这一过程。
胆固醇相关心脏病仍是全球首要死因。尽管医生如今拥有比以往更多的治疗选择（包括他汀类药物），但众多患者仍无法达到安全胆固醇水平，或无法耐受现有药物的副作用。
英国国家医疗服务体系（NHS）患者常被开具阿托伐他汀（立普妥）和辛伐他汀（舒降之）。他汀类药物可能引发部分人群肌肉疼痛、酸痛或无力，但多数人不会产生副作用。
美国研究人员现已揭示此前未知的生物学通路，解释了为何高胆固醇饮食会逐渐削弱人体清除血液中有害低密度脂蛋白（LDL，即"坏胆固醇"）的能力。加州大学圣地亚哥分校医学院团队同时确认了一种已在人体证实安全的候选药物，有望解决此问题。
新胆固醇发现解释"关键谜题"
研究高级作者艾伦·萨蒂尔教授表示："长期以来我们已知高胆固醇饮食会降低肝脏清除血液胆固醇的能力，但始终未能完全理解原因。这一新发现解释了该谜题的关键部分。"
他指出肝脏是清除血液胆固醇的主要器官，使胆固醇得以分解并在其他部位利用。萨蒂尔教授解释道："该过程通过低密度脂蛋白受体完成，这些受体位于肝细胞表面，如同对接站，从 bloodstream 中捕获低密度脂蛋白胆固醇并将其拉入细胞处理。肝细胞上的低密度脂蛋白受体越多，清除血液中的胆固醇就越多——这正是大多数降胆固醇药物（如他汀类药物或PCSK9抑制剂）通过维持或增加受体数量发挥作用的原因。"这项突破性研究发表于《自然》期刊，采用小鼠与人体细胞相结合的方式进行。
研究揭示了一种此前未被识别的机制，该机制悄然阻碍胆固醇清除过程，逐渐减少低密度脂蛋白受体数量，导致血液胆固醇水平升高。团队发现该过程由名为Ral的蛋白质触发——当高膳食胆固醇激活该蛋白时（萨蒂尔教授此前曾在脂肪细胞中研究过此蛋白）。
Ral激活程度越高，可用于清除 bloodstream 胆固醇的低密度脂蛋白受体就越少。萨蒂尔教授指出，受体耗竭过程最终取决于一种名为组织蛋白酶A（CTSA）的酶。
"迫切需要新型降胆固醇方案"
研究团队证实，使用小分子抑制剂阻断CTSA足以稳定低密度脂蛋白受体，并在小鼠体内"显著降低"循环低密度脂蛋白胆固醇水平。萨蒂尔教授补充道："由于部分人群即使使用现有药物也无法达到安全水平，因此对新型降胆固醇方案仍有切实需求。我们发现的这条新通路与现有药物靶向的机制完全无关，这为我们填补这一空白提供了新机遇。"
萨蒂尔教授表示，基础生物学突破后通常需大量后续研究才能确定靶向药物。但此次情况不同：一种CTSA抑制剂已通过药物开发早期阶段，最初旨在治疗心力衰竭。尽管最终因战略原因被搁置，该药物此前已进入一期临床试验并成功通过安全性评估。
萨蒂尔教授认为新发现表明该试验药物现已准备好接受高胆固醇症二期试验测试。他进一步表示："幸运的是，一种已在人体证实安全的试验药物正搁置在实验室。我们希望开展临床试验验证其有效性——这可能使新治疗方案比预期更快惠及患者。"
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