研究人员确定了一个关键的生物学转变，这一转变可能影响阿尔茨海默病相关的脑部变化是否会发展为痴呆。资料来源：Shutterstock
一项新研究表明，大脑免疫细胞的微妙变化可能有助于解释为什么有些人尽管存在阿尔茨海默病病理特征，仍能保持思维敏锐。
几十年来，阿尔茨海默病研究一直集中在淀粉样斑块和tau蛋白缠结的积聚上，这是该疾病的两个标志性特征。然而，一个令人费解的现实一直挑战着科学家：有些人死时大脑中充满这些异常，但从未发展为痴呆。一项新研究可能有助于解释这一现象。
来自佛兰德斯生物技术研究所（VIB）、鲁汶大学（KU Leuven）、英国痴呆症研究所（UK-DRI）和Muna Therapeutics的研究人员确定了一个关键的生物学转变，这一转变似乎将阿尔茨海默病病理发展为痴呆的人与那些保持认知弹性的人区分开来。这项发表在《自然医学》上的研究指出，大脑免疫细胞——小胶质细胞的显著变化可能是这种差异的驱动因素，也是未来疗法的一个有希望的靶点。
研究人员没有仅仅专注于斑块和缠结，而是研究了脑细胞如何对它们作出反应。他们分析了来自有无认知衰退的老年捐赠者的脑组织，以及认知健康的百岁老人。结果表明，弹性可能较少取决于存在的病理量，而更多地取决于大脑如何对它作出反应。
"这是一次令人兴奋的旅程，有许多合作伙伴。这项完全基于人类捐赠材料的研究，为阿尔茨海默病进展到痴呆过程中的一个弹性机制提供了见解，"ERC资助获得者、研究的共同高级作者之一巴特·德·斯托弗教授（VIB-鲁汶大学神经科学中心，鲁汶大学）表示。
超越斑块和缠结
阿尔茨海默病影响全球超过5500万人，是痴呆最常见的原因。尽管淀粉样蛋白和tau蛋白多年来一直主导着研究努力，但最近的发现越来越多地表明它们只是故事的一部分。
许多人在衰老过程中积累了大量的这些蛋白质，但他们的认知能力基本保持完整。这一观察结果激发了对大脑自身防御机制以及为什么一些人似乎对认知衰退具有自然保护作用的研究兴趣。
最有力的候选者之一是小胶质细胞。这些特化的免疫细胞不断在大脑中巡逻，清除碎片，应对损伤，并帮助维持健康的神经网络。然而，它们在阿尔茨海默病中的作用已被证明是复杂的。根据其状态，小胶质细胞可能有助于保护大脑，也可能导致损伤。
这项新研究提供了迄今为止最清晰的关于这些细胞在疾病进展过程中如何变化的图像。
生物学临界点
利用空间转录组学和单细胞测序技术（这些技术使科学家能够在保留细胞在脑组织中位置的同时，检查单个细胞水平的基因活性），研究团队绘制了与阿尔茨海默病不同阶段相关的六种不同的组织状态。
出现的证据表明存在一个主要的生物学转折点。
早期阶段以淀粉样斑块积聚和炎症性小胶质细胞反应为主。后期阶段显示tau病理、神经退行性变和根本不同的小胶质细胞状态的出现。
免疫细胞不是简单地变得更加活跃，而是似乎转换了角色。它们转变为抗原呈递状态，这是一种通常涉及向其他免疫细胞传达威胁的免疫活动形式。
研究人员相信，这种转变可能代表了一个关键步骤，影响阿尔茨海默病病理最终是否发展为痴呆。
"更好地了解大脑如何抵抗疾病将为预防神经退行性变和痴呆的疗法提供新的途径，"研究的共同高级作者之一马克·菲尔斯教授（VIB-鲁汶大学）表示。
并非所有人都遵循相同的路径
该研究最引人入胜的发现之一是，弹性似乎通过多种机制出现。
在那些积累了淀粉样斑块但保持认知健康的八旬老人中，小胶质细胞进入了早期的炎症状态，但从未向与疾病进展相关的后期免疫程序转变。
百岁老人呈现出不同的画面。他们的大脑激活了后期的小胶质细胞状态，但这种反应在很大程度上独立于tau蛋白的积累。
这一发现表明，弹性不仅仅是避免与疾病相关的变化。相反，大脑可能能够重新布线或重塑对这些变化的反应，以保持认知功能。
阿尔茨海默病治疗的新方向
这些发现出现之时，正是阿尔茨海默病药物开发经历重大转变之际。最近的疗法已成功从大脑中清除淀粉样斑块，但它们对减缓认知衰退的影响通常较为温和。
新结果表明，靶向大脑的免疫反应可能同样重要。
未来的治疗方法可能不会仅仅专注于消除斑块，而是旨在保留有益的小胶质细胞活性或防止与疾病进展相关的细胞转变。研究人员特别强调涉及TREM2的通路（一个已与阿尔茨海默病风险和小胶质细胞功能相关的基因）作为进一步调查的有希望的领域。
该研究还指出可能有一个狭窄的治疗窗口。在炎症反应与tau病理紧密联系之前进行干预，可能为保留大脑功能提供最佳机会。
"这些发现为靶向小胶质细胞状态开辟了新的机会，特别是TREM2等通路，并延长弹性，而不仅仅是专注于斑块清除。我们很兴奋继续这一旅程，了解小胶质细胞转变的因果作用，从而确定延迟或防止疾病进展的新型治疗方法，"Muna Therapeutics首席科学官尼尔斯·普拉特表示。
参考文献："淀粉样蛋白- tau临界点处的人类小胶质细胞转变与痴呆和认知弹性的不同通路相关" 作者：Ashley Lu, Wei-Ting Chen, Maria Dalby, Diego Sainz Garcia, Marisa Vanheusden, Luuk E. de Vries, Veerle van Lieshout, Araks Martirosyan, Katleen Craessaerts, Sebastiaan Moonen, Magdalena Zielonka, Iordana Chrysidou, Anke Misbaer, Leen Wolfs, Benjamin Pavie, Dick Swaab, Dietmar Rudolf Thal, Inge Huitinga, Annemieke Rozemuller, Susan Karijn Rohde, Marc Hulsman, Henne Holstege, Rita Balice-Gordon, Niels Plath, Mark Fiers和Bart De Strooper，2026年6月4日，《自然医学》。
DOI: 10.1038/s41591-026-04393-8
【全文结束】