最新的阿尔兹海默症药物针对的仍是科学家数十年来一直研究的目标——堵塞大脑的斑块。
这些药物能清除部分斑块，但患者仅能多获得几个月的时间，病情仍会持续恶化。瑞士的一个研究团队怀疑，真正的罪魁祸首可能藏在其他地方。
经过近二十年的研究，他们在即将死亡的脑细胞内部发现了一种新型的堆积物，这种堆积物会自我强化。他们还发现了一种能关闭这一过程的分子。
二十年的探索
大约20年前，来自埃及开罗一家医院的脑组织样本被送到研究人员手中，这些样本是在进行肿瘤手术时从有和没有痴呆症的人身上获取的。
这些样本送到了瑞士联邦理工学院苏黎世分校（ETH Zurich）的Ursula Quitterer教授手中。她并非没有经验就接触这些样本。
多年来，她的工作一直围绕着一种名为GRK2的酶展开，这是一种帮助细胞读取信号并应对压力的蛋白质。
GRK2存在于多个器官中，包括心脏和大脑，在这些器官中帮助细胞响应信号并正常运作。
阿尔兹海默症通常在老年发病，因此研究团队使用了已经一岁半到两岁的小鼠，而每次实验又需要大约这么长时间。
保护机制可能适得其反
细胞内的GRK2有两种形式。一种执行正常功能，而另一种则被细胞自身的化学作用关闭而停止工作。
通过将开罗的脑组织样本与从未患病的人的样本进行比较，并检查了易患阿尔兹海默症的小鼠，研究团队发现了一些异常。
在受痴呆症影响的大脑中，这种被关闭的GRK2形式大量堆积。
多年来，研究者一直专注于淀粉样蛋白，这是无数研究和综述的主题，而很大程度上忽视了这种较为"安静"的堆积。然而，这种堆积是问题的起点，而非副作用。
堵塞能量工厂
在神经细胞内部，这些无用的GRK2副本聚集在一起形成团块。这些团块附着在线粒体上并堵塞了孔隙。
孔隙被堵塞后，线粒体产生的能量减少，细胞陷入压力状态。
研究人员长期以来一直怀疑功能衰竭的线粒体与阿尔兹海默症有关，这一联系在早期研究中已有记载。现在，他们找到了一个具体的罪魁祸首。
缺乏能量供应，神经元变得脆弱。一个挣扎中的细胞更接近死亡，在一个已经过快失去神经元的大脑中，这种额外负担会不断累积。
自我强化的循环
损害并未止步于此，因为在小鼠实验中，这种失活的酶似乎还增加了β-淀粉样蛋白的产生，这种粘性蛋白片段长期以来一直被归咎于该疾病。这打开了第二个战线。
从那里，各个部分似乎锁定在一个循环中。β-淀粉样蛋白使神经细胞承受压力，这种压力产生更多失活的GRK2，而由此形成的团块又堵塞了更多线粒体。
损害持续加速，每一次循环都使下一次更加严重。早期工作没有展示的是，这个循环是通过失活的GRK2运行的。
打破循环
为了阻断这一循环，Quitterer的研究小组在实验室培养皿和小鼠身上构建并测试了一系列实验分子。其中一种化合物表现尤为突出。研究团队将其命名为"化合物十"。
这种分子从一开始就阻止了GRK2副本的聚集。团块消失后，线粒体功能恢复，β-淀粉样蛋白沉积减少，神经细胞保持了其功能。
接受"化合物十"治疗的小鼠比未经治疗的小鼠失去的神经元更少，寿命也更长。这种可测量的结果在该领域十分罕见。
此前没有任何药物通过这一途径治疗该疾病。这才是真正的突破，因为当前的阿尔兹海默症药物作用于人们熟悉的靶点，而这种新方法采用了一条完全不同的途径。
超越大脑
"化合物十"的效果远远超出了颅骨范围。接受治疗的小鼠心脏功能也有所改善，这符合GRK2在心脏中的长期已知作用，这是早期研究中已绘制的部分生物学功能。
这些益处向外扩散至全身。研究团队还发现了衰老速度减慢的迹象。
治疗后的动物在衰老过程中白发减少，这是一个小而明显的迹象，表明抑制这种酶不仅影响记忆。
这些额外效果并不意味着"化合物十"是一种抗衰老药丸。它们与大脑益处在同一批动物中同时出现，区分真实原因和巧合还需要更多工作。
后续发展
研究人员首次确定，由聚集的失活GRK2构建的自我强化循环是阿尔兹海默症损害的驱动因素，而一种分子可以在动物体内打破这一循环。
这一靶点与多年来主导该领域的淀粉样蛋白清除方法截然不同。如今的药物最多只能将疾病进展延缓几个月。
针对GRK2的治疗方法将通过不同的机制起作用，这提高了将其与现有药物联用而非替代的可能性，并为研究人员提供了一条新途径。
研究团队已经为"化合物十"申请了专利并完成了基础科学研究。Quitterer和苏黎世联邦理工学院目前正在寻找一家公司将其推进到人体试验阶段。
然而，从在小鼠身上取得有希望的结果到开发出能够用于患者的治疗，仍有一条漫长而不确定的道路。
该研究发表在《Cell Reports Medicine》期刊上。
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