随着年龄增长，血液干细胞库逐渐缩小，越来越多地被产生与慢性炎症相关免疫细胞的干细胞所主导。几乎所有被研究的60岁人群都表现出这种变化。来自巴塞罗那基因组调控中心、巴塞罗那生物医学研究所和德国癌症研究中心（DKFZ）的研究人员在《自然》杂志发表了这一发现。该发现有助于解释随年龄增长出现的慢性炎症现象，这种炎症使我们更容易患病。它还可能帮助识别不健康衰老过程的早期预警信号，远早于症状出现或血液癌症发展。
发表在《自然》杂志的新研究阐释了年龄如何重塑血液系统。在人类和小鼠中，少数干细胞或"克隆"会胜过邻近细胞，逐渐接管血液生成过程。血液干细胞库缩小，被倾向于产生髓系细胞的克隆所主导——这些免疫细胞与慢性炎症相关。
这些变化在50岁时即可检测到，60岁时几乎普遍存在。研究作者推测，克隆多样性的丧失可能有助于解释"炎症衰老"现象，即衰老过程中出现的持续性慢性炎症，这种炎症会增加我们的疾病易感性。研究团队在小鼠和人类中都观察到了这一模式，表明这些发现是跨物种血液衰老的基本特征。
这项工作可催生新策略，在症状出现或疾病如癌症、免疫系统紊乱发生前很久就识别不健康衰老的早期预警信号。它还为研究人类再生疗法的可行性打开了大门，此前这类努力主要集中在动物研究上。
"我们的血液干细胞为生存而竞争。年轻时，这种竞争产生丰富多样的生态系统；而年老时，部分细胞完全退出竞争。少数干细胞接管全局，它们加倍努力进行补偿。这降低了多样性，对血液系统的韧性不利。多样化的干细胞能应对不同压力，因此少数克隆的主导地位使整个系统更加脆弱，"巴塞罗那基因组调控中心（CRG）的拉尔斯·维尔滕（Lars Velten）表示，他是该研究的共同通讯作者。
科学家们必须解决长期存在的技术挑战才能取得这一发现。年轻人拥有5万至20万个活跃的血液干细胞，每天生成1000亿至2000亿个新血细胞。
为解决这一问题，团队聚焦于表观突变。这些是附着在DNA上的化学标记（也称为甲基化标记）发生的表观遗传变化。这些标记帮助细胞识别哪些基因需要开启或关闭。当干细胞分裂时，甲基化标记会复制到其子细胞中，留下永久性的天然"条形码"，研究人员可"扫描"或读取这些条形码来绘制每个细胞在家族树中的位置。
"我们的细胞携带集体使我们成为独特个体的基因改变。但我们也是表观遗传改变的马赛克。即使最终执行不同工作的细胞群，也携带着将它们追溯至共同祖先干细胞的共享甲基化标记。我们终于能够通过读取直接写入每个细胞DNA的信息，构建表观遗传家族树，"来自巴塞罗那生物医学研究所（IRB Barcelona）的共同通讯作者阿莱霍·罗德里格斯-弗拉蒂切利（Alejo Rodriguez-Fraticelli）表示。
研究人员开发了一种名为EPI-Clone的新技术，可读取单个细胞的甲基化条形码。他们利用该技术重建了小鼠和人类的血液生成历史，帮助追踪哪些干细胞参与了血液制造，以及哪些随时间退出了竞争。
"DNA甲基化如同二进制代码。在基因组的每个位置，某个位点要么被甲基化，要么未被甲基化，就像1或0，"生物信息学家、该研究共同第一作者迈克尔·谢雷尔（Michael Scherer）解释道。他在CRG领导了此项工作，现任职于德国癌症研究中心（DKFZ）。
"这种简单的开关信息可转化为天然条形码，每个干细胞将其传递给后代。五年前，我不会认为在单细胞分辨率下对数万个细胞实现这一点是可能的。这是技术的巨大飞跃，"谢雷尔补充道。
在年轻血液中，成千上万的不同干细胞贡献于丰富多样的红细胞、白细胞和血小板库。但EPI-Clone显示，在老年小鼠中，高达70%的血液干细胞属于仅几十个大型克隆，而年轻小鼠中这一比例约为50%。
人类的情况类似，尽管在参与研究的12名35至70岁健康捐赠者中，确切比例各不相同。研究发现，50岁时许多血液干细胞开始退出，大型克隆开始接管；而60岁及以上时，这一转变变得更加显著。"从多样性到主导性的变化并非随机，而是具有时钟特性，"巴塞罗那生物医学研究所的研究共同第一作者英德拉尼尔·辛格（Indranil Singh）表示，"50岁时你就能看到它开始，60岁后几乎不可避免。"
研究还发现，一些大型克隆携带与克隆性造血（CH）相关的突变。克隆性造血是一种部分血液干细胞获得突变从而比其他细胞生长和繁殖更快的过程。这种现象随年龄增长更为普遍，已被证明会增加心脏病、中风和白血病的风险。然而，EPI-Clone识别出的许多主导克隆根本没有已知突变，表明克隆扩张是衰老血液的普遍特征，而不仅仅是癌症风险的标志。
这些发现意味着临床医生未来可能通过评估克隆行为本身进行早期检测，为医生提供一种在疾病发生前几年监测个人血液干细胞库衰老情况的方法。多样性快速丧失或高风险克隆迅速扩张的人群可被标记为预防性护理对象。
研究还观察到，在老年小鼠和人类中，许多主导克隆表现出产生髓系细胞的偏好。这些是与慢性炎症相关的免疫细胞。先前的小鼠研究表明，选择性清除髓系偏向的干细胞可恢复更年轻的血液干细胞谱系，增强抗感染淋巴细胞的产生并改善免疫反应。
此类人类再生疗法仍需时日。要实现这一目标，研究人员首先必须识别哪些克隆存在问题——而这在以前是不可能的。EPI-Clone适用于临床研究，因为它使用自然发生的条形码。
"如果我们想超越通用抗衰老治疗，实现针对衰老的真正精准医学，这正是我们需要的工具，"维尔滕表示，"我们只能修复我们能看到的东西，而EPI-Clone首次使人类成为可能。"罗德里格斯-弗拉蒂切利总结道："我们已经展示了可能性。现在需要完善EPI-Clone，以便在临床研究中测试适当策略。"
出版信息：
迈克尔·谢雷尔、英德拉尼尔·辛格、玛蒂娜·布劳恩、切尔西·苏图等人：《利用体细胞表观突变进行克隆追踪揭示血液衰老动态》
《自然》2025年，DOI: 10.1038/s41586-025-09041-8
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