酒精抑制关键肠道防御蛋白致细菌入侵肝脏
酒精抑制了一种关键肠道蛋白质，导致有害细菌涌入肝脏。重新激活这一生物学通路可能预防肝损伤，并为治疗酒精依赖带来新希望。
酒精相关性肝病（ALD）正成为全球肝移植需求和肝病死亡的主要原因之一，其危害迅速加剧。仅在美国，2022年ALD造成的年度经济损失估计达310亿美元，预计到2040年将攀升至660亿美元。由于当前ALD治疗方案有限，研究人员正聚焦疾病驱动的分子机制，寻求预防或延缓病情发展的新策略。
酒精破坏关键肠道防御系统
加州大学圣地亚哥分校医学院研究人员发现，长期饮酒会干扰一种重要的细胞信号蛋白——毒蕈碱型乙酰胆碱受体M4（mAChR4）。该蛋白有助于将肠道细菌限制在肠腔内。当这一保护系统减弱时，细菌更容易迁移至肝脏，加剧酒精造成的损伤。研究团队提出，利用现有药物靶向调控此生物学通路，或可减轻重度饮酒引发的肝损伤，降低ALD整体危害。
研究关键发现
科学家通过分析人类肝活检样本及ALD小鼠模型得出以下结论：
- 长期饮酒降低了肠道关键细胞通信蛋白毒蕈碱型乙酰胆碱受体M4（mAChR4）的表达水平
- mAChR4表达减少阻碍了杯状细胞相关抗原通道（GAPs）的形成——这类特殊结构负责训练免疫系统促进抗菌免疫，防止有害细菌迁移至肝脏
- 通过化学激活mAChR4或靶向相关信号通路恢复其功能后，GAPs得以重建并赋予机体抵抗ALD的能力
对酒精相关疾病的广泛意义
尽管研究聚焦肠道中的mAChR4，但该信号蛋白同样影响大脑中与习惯形成、学习和成瘾相关的区域。鉴于酒精使用障碍（AUD）患者这些脑区的mAChR4表达普遍较低，此项发现可能超越肝病范畴。目前已有靶向mAChR4的药物在精神分裂症临床试验中接受测试，研究人员认为这类药物或可重新用于ALD和AUD治疗，但需进一步研究验证可行性。
该研究发表于《自然》期刊，由加州大学圣地亚哥分校医学院的克里斯蒂娜·洛伦特博士、迈克尔·卡林博士和伯恩德·施纳布尔医学博士领导。研究部分获得美国国立卫生研究院（项目编号R01 AA029106等）及美国肝病研究学会资助。
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