我们已经与细菌共生——为何不再进一步呢？
在一项突破性的新研究中，研究人员改造了一种人类钩虫，使其能够在活体宿主体内制造并分泌功能性人类抗体。作为概念验证，他们对这些蠕虫进行基因工程改造，使其分泌一种可中和河豚毒素（TTX）的人类抗体，TTX是一种致命的、可被武器化的神经毒素，目前尚无已知的商业解毒剂。
但这种令人兴奋的新方法为各种无注射式生物药物递送铺平了道路。
钩虫药房
当你想到钩虫时，"制药工厂"可能并不是你首先想到的词组。几个世纪以来，这些顽固的寄生虫一直被视为疾病传播媒介，是欺骗我们免疫系统的寄生虫。但在现代生物技术领域，钩虫的韧性及其能够在宿主体内安静地生活多年同时让免疫系统保持平静的能力，是很有用的特性。
"钩虫花费了数百万年时间完善如何确保在人类宿主体内的长期生存，以及如何将其分子从体内释放到我们体内，"资深作者、圣路易斯华盛顿大学医学院传染病部Gordon R. Miller教授Makedonka Mitreva博士说，"我们问：如果我们能在蠕虫已经分泌的大约1000种物质中再添加一种，一种对人们有治疗作用的分子，会怎样？"
钩虫的全部策略是在哺乳动物宿主体内存活而不引起大规模骚动。因此，它们很隐蔽，可以在人体肠道内安静地生活多年。事实上，医生已经在临床环境中使用受控的人类钩虫感染。
研究人员利用它们来治疗乳糜泻或溃疡性结肠炎等慢性炎症性疾病。其理念是，蠕虫分泌的一些抗炎分子可以抑制导致这些疾病的免疫反应。Mitreva团队着手在此基础上构建，并对蠕虫进行生物工程改造，使其分泌研究人员选择的治疗物质。
基因剪刀
改造寄生蠕虫是出了名的困难。
与简单的细菌或果蝇不同，线虫（蠕虫）具有一层厚厚的角质层，可以保护它们免受外部工具的伤害，并使它们免受宿主免疫系统的攻击。它们还拥有庞大而高度复杂的基因组，科学家们历来难以理解。传统的基因敲减技术有时才有效。为了突破这一生物堡垒，研究团队采用了著名的分子剪刀CRISPR/Cas9，但采用了高度战略性的方法。
首先，他们需要在蠕虫的基因组中找到一个"安全港"。基本上，这是一个他们可以插入新基因而不意外破坏蠕虫生存和健康的位置。通过对钩虫基因组中全部18,776个基因进行大规模多组学计算分析，他们找到了一个名为GSH2的理想位置。该区域紧邻在整个蠕虫生命周期中保持活跃的高活性基因。
在这个安全港内，团队插入了一个合成基因盒。有效载荷是一个编码s16-HuScFv的基因，这是一种人类单链可变片段抗体。这种特定的抗体靶向河豚毒素，河豚毒素是一种存在于河豚中的神经毒素，它通过阻断神经细胞中的电压门控钠通道而导致全身器官麻痹和死亡。目前，市场上没有可用于TTX中毒的商业解毒剂。
为了确保蠕虫不会仅仅将抗体囤积在自己体内，科学家们附上了一种称为ASP-1的特殊"信号肽"。这就像一个细胞运输标签，迫使蠕虫的细胞将抗体直接泵入其分泌物的混合物中。
然后，团队在叙利亚金仓鼠身上测试了这个系统。结果取得了圆满成功。
"这项研究表明这不仅仅是一个概念。它是可行的，"Mitreva补充道。
比听起来好得多
在你体内拥有一群小型蠕虫，每种都配备了不同的药物，这个想法可能看起来并不那么吸引人。但有生物防护措施确保这不会出错。
首先，钩虫在感染宿主体内无法繁殖。它们的卵必须在外部环境中孵化并成熟，然后才能再次具有感染性。这意味着可以通过控制初始感染期间引入的幼虫的确切数量来精确校准治疗性抗体的"剂量"。
其次，如果患者需要停止治疗，有一个极其简单的安全阀：单次、廉价的口服标准抗寄生虫药物（如阿苯达唑）即可完全清除这些寄生虫。
这个选择令人着迷。理论上，你可以将河豚毒素抗体基因替换为几乎任何感兴趣的治疗性蛋白质、激素或生物分子。这为治疗人类慢性疾病开辟了一个令人眼花缭乱的新范式。你可以在体内拥有一个活体生物工厂，不断为糖尿病患者释放胰岛素，为患有严重自身免疫疾病的患者提供抗炎蛋白，或者从宿主体内直接脱敏过敏原，以治愈改变生活的食物过敏和乳糜泻。
这种类型的改造也有着极其深远的历史。数十亿年前，线粒体起源于自由生活的细菌，这些细菌进入了早期的真核细胞，形成了互利关系。随着时间的推移，这些细菌将许多基因转移到宿主身上，并成为永久的细胞器。同样，经过工程改造的钩虫有朝一日可能会从寄生虫转变为内部盟友，在人体宿主体内安全生活的同时提供持续的治疗益处。
我们能够自己做这样的事情，这绝对是惊人的。治疗性蠕虫可能不会在今天或明天出现，但其前景值得探索。
该研究发表在《自然通讯》上。
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