自八个多月前在美国牛群中开始暴发禽流感以来，卫生当局已经报告了55例人类感染H5N1病毒的病例，这一数字在一个此前仅报告过一例的国家来说令人震惊。然而，所有这些病例都是轻症。尽管这是一个令人欣慰的事实，但确实让人感到意外。二十多年来，H5N1病毒在亚洲和埃及已确认感染近1000人，其作为非常危险病原体的声誉早已确立，病例死亡率约为50%，与埃博拉病毒相当。
在当前的美国疫情中，几乎所有病例都发生在奶农和负责扑杀感染家禽的工作人员中，没有一例已知需要住院治疗。大多数患者只有结膜炎，即眼睛周围黏膜的感染。一些患者还出现了轻微的呼吸道症状。
这是如何发生的？科学家们感到困惑。“如果你能弄清楚，请告诉我！”圣犹大儿童研究医院世界卫生组织合作中心负责人理查德·韦比在接受STAT采访时说，“这令人费解，尤其是考虑到这些病毒在实验动物或自然感染的哺乳动物（如猫等）中的高毒力。”
这并不是说科学家们没有提出一些假设。在某些方面，已经形成了越来越多的共识。
加利福尼亚卫生官员：在销售的生牛奶中发现禽流感病毒
研究人员已经排除了一些其他可能性，包括认为这55例中有部分不是“真实”病例，而是少量H5N1病毒附着在人们鼻腔内部表面并在检测中被确认的情况。专家们一致认为，这些都是真正的感染，应该计入其中，即使它们没有表现出咳嗽、肺部充血、发烧等通常与流感相关的症状。
为了更好地了解科学界认为可能的原因，STAT咨询了21位多年来研究流感和这种特定病毒的研究人员。我们向他们提出了系列问题，有时通过采访，有时通过书面形式。这些答案揭示了一个困惑领域的尝试，该领域正努力应对挑战现有认识的事实，而这些事实自1997年首次进入人类以来一直让流感科学家担忧。
假设：病毒传播方式及暴露量限制了疾病的严重程度
今年在美国发现的大约60%的病例是奶农。其余病例中，除两例外，均为家禽农场工人。据信，受感染的奶农主要是通过接触感染牛的牛奶而感染病毒的——要么是牛奶飞溅到眼睛，要么是手上有牛奶的人揉眼睛。感染牛的牛奶中的病毒含量极高。疾病控制与预防中心建议农场工人佩戴护目镜等防护设备，但普遍认为许多人并未佩戴。牛舍内温度较高，护目镜会妨碍视线，这造成了另一种安全问题。
从生物学角度来看，通过眼睛感染是有道理的。禽流感病毒会附着在一种在人类上呼吸道不常见的细胞受体上，但在眼睛周围的结膜中可以找到。其他禽流感病毒也曾引起眼部感染，特别是H7N7。2003年荷兰的一次家禽疫情中，89人被感染；78人出现结膜炎，有时称为红眼病。那次疫情中有一名兽医发展成严重的流感症状并死亡。
“有时眼部感染会扩散到上呼吸道，但并非总是如此。”鹿特丹伊拉斯谟医学中心的流感病毒学家罗恩·福奇尔说。
香港大学公共卫生学院流行病学主席本·考林将感染途径列为解释美国病例病情轻微的合理原因之一。“根据这一假设，吸入病毒可能会导致更严重的疾病，而迄今为止的病例并非如此感染。”他写道。英国卫生安全局呼吸病毒学负责人玛丽亚·扎姆邦指出，当病毒通过眼睛传播时，许多传染病的严重程度更为有限。结膜是相对免疫特权的部位，感染可以在那里被控制住。
“如果通过呼吸道获得大量病毒，会导致严重的感染。但如果只是眼睛受到一点飞溅，仍然会暴露，但似乎有一种方法可以控制它，不会变成全身感染。”扎姆邦说。
流感病毒学家韦比认为，病例的轻微性可能是多种因素共同作用的结果——感染途径，以及病毒在奶农中的存在形式。他解释说，牛奶似乎会抑制病毒在鸡蛋中的生长。但多位专家指出了这些论点中的一个巨大漏洞。今年约40%的病例是在扑杀受影响家禽操作中的工人感染的。他们的暴露途径不同，但症状与奶农相似。
“我认为，仅凭暴露途径无法完全解释出现结膜炎的高比例病例。”埃默里大学医学院微生物学和免疫学教授安妮斯·洛温说。鹿特丹伊拉斯谟医学中心病毒科学系主任玛丽昂·库普曼斯表示，她很难相信在奶厅或家禽棚工作的人员只会通过眼睛感染病毒。这些环境中病毒丰富，而且有活动可能导致病毒颗粒进入空气中，从而被吸入。
CDC流感部门主任薇薇安·杜根表示，美国病例的轻微性质可能是由多种因素造成的，包括引发感染的病毒量。圣地亚哥斯克里普斯研究所分子医学系主任詹姆斯·保罗森也持相同观点。他说，剂量大小很重要，尤其是在谈论一种目前不具备附着在人类上呼吸道细胞上的能力、但更擅长附着在眼周和深肺组织细胞受体上的病毒时。
“如果你接触到大量病毒，就会被感染。”保罗森说，“一旦感染开始，受体特异性就不再重要了。”杜根还推测，早期发现病例导致一些人在感染早期服用抗病毒药物，这可能阻止了病情恶化。
但尽管早期治疗可能避免了一些严重病例，但这无法解释整个现象。疫情开始时就已明确，人类感染在奶牛中被低估了。鹿特丹伊拉斯谟医学中心病理学家蒂斯·库伊肯说，几项血清学研究表明，奶农中有未被发现的感染。这些人没有接受抗病毒药物，也没有严重患病。英国皮尔布赖特研究所流感病毒学家托马斯·皮科克认为，感染途径和人们暴露的病毒量可能是导致病情不严重的因素。
假设：在美国流行的H5N1病毒版本，2.3.4.4b分支，对人类的毒性较低
德国弗里德里希-洛夫勒研究所诊断病毒学研究所所长马丁·比尔认为，这一点很可能是正确的。“对于2.3.4.4b分支的菌株，无论是美国还是其他国家，大多数人类感染都是轻症。”比尔说，他指出，较早的H5N1菌株引发了更多的人类感染，且病情更严重。这种情况大约在2016年发生了变化，当时出现了2.3.4.4b病毒的前体，其基因组合与H5N1病毒此前的基因组合不同。
纽约西奈山伊坎医学院微生物学家和资深流感研究员彼得·帕莱塞同意这一观点。但其他专家对此持谨慎态度。“2.3.4.4b病毒肯定不同，无论是在感染和传播鸟类的能力上，还是在人类引起的疾病类型上。”宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院微生物学教授斯科特·亨斯利说，“但我认为我们不应该将2.3.4.4b病毒描述为比早期分支内在毒性更低，因为我们知道一两个突变可以极大地改变这些病毒的毒性特征。”
这个假设确实很有吸引力。问题是，根本没有办法测试它是否正确。“老实说，我甚至不确定如何设计一项研究来找出为什么奶农会出现轻微疾病，而同一农场的猫喝了牛奶后因神经系统症状死亡。”韦比说。
主要挑战在于，目前用于研究流感感染最接近人类的动物模型——雪貂的研究并不特别有帮助。这些病毒在实验感染的雪貂中仍会引起严重疾病，库伊肯认为这反驳了这种病毒毒力下降的观点。
同样，令人惊讶的是，各种各样的哺乳动物——浣熊、松貂、海豹、负鼠、熊、郊狼——都可以被这种病毒版本感染。这些感染往往致命。对一些动物进行尸检（动物尸检）显示，病毒不仅感染了肺部，还包括大脑。这在谷仓猫和10月份在俄勒冈州感染的猪身上都有观察到。
“如果有的话，2.3.4.4b病毒似乎对哺乳动物更具传染性，从感染数量来看。在大多数哺乳动物中，一旦感染，病毒似乎也具有高度致病性，除了奶牛和人类。”西奈山全球健康和新发病原体研究所所长阿道夫·加西亚-萨斯特雷指出。
威斯康星大学麦迪逊分校和东京大学的流感病毒学家河冈义裕说，奶牛中流行的病毒可能比其他版本的病毒毒性更低。但他表示，鉴于动物研究并未反映这一点，这一点无法证明。
假设：人类对H5N1的严重感染的易感性比以前降低了
携带H5血凝素（流感病毒外层附着在细胞上启动感染的蛋白质）的流感病毒从未在人际间传播过，至少在有记录的历史中没有。这就是为什么如果H5N1适应能够轻易感染人类呼吸道，可能会引发大流行。
但流感病毒外层还有另一种叫做神经氨酸酶的蛋白质，即流感病毒名称中的“N”。有一种相关理论认为，多年暴露于季节性H1N1流感病毒可以为人类提供一些针对H5N1的保护，因为这两种病毒都携带N1神经氨酸酶。H1N1病毒在过去的一个世纪中大部分时间都在人群中传播。2009年，一种来自猪的不同于之前流行的H1N1病毒引发了H1N1大流行。
2009年病毒及其后代的神经氨酸酶与当代H5N1病毒的神经氨酸酶有一些相似之处。一些专家认为，美国人类感染病例的轻微性可能是由于2009年以后时代暴露于H1N1病毒所致。
香港大学公共卫生学院病毒学主席马里克·佩里斯一直在探索这个问题。他和他的同事在1月份的《新兴传染病》杂志上报告称，他们发现感染当代H1N1病毒的人体内有高水平的抗体，这些抗体能够识别H5N1病毒的N1神经氨酸酶。使用2009年大流行前储存的血液样本，他们发现感染2009年前版本H1N1病毒的人体内识别H5N1神经氨酸酶的抗体水平较低。“我们需要确定这种交叉N1抗体能为H5N1感染提供多少保护，至少减轻疾病严重程度。这需要在实验动物模型中进行验证。”佩里斯在今年早些时候告诉STAT。
西奈山的流感病毒学家弗洛里安·克拉默是支持这一理论的专家之一。“在我看来，[神经氨酸酶]介导的免疫在这里起着重要作用。”他说，同时指出了最近的一篇预印本（尚未经过同行评审的研究）。
该论文的高级作者是埃默里大学微生物学和免疫学系副教授希玛·拉克达瓦拉。她和同事们报告称，先前感染过H1N1流感的雪貂在后来感染美国奶牛中流行的H5N1病毒时全部存活。而先前未感染过H1N1的雪貂全部死亡。（大多数雪貂研究是在从未感染过任何流感病毒的天真的动物中进行的。拉克达瓦拉论文的结果暗示，这可能有助于解释为什么涉及2.3.4.4b病毒的雪貂研究未能复制人类中看到的轻微疾病——因为它们比人类更容易受到感染，而人类多次接触流感病毒，积累了可能提供至少部分保护的抗体。）拉克达瓦拉说，她的小组的雪貂数据以及其他她所知道的尚未发表的数据表明，先前由季节性流感病毒诱导的免疫力可能为2.3.4.4b病毒提供更高的屏障，这些病毒目前正在美国传播。
但许多流感专家并不相信暴露于含有N1的季节性流感病毒是解释当前情况的唯一原因。“这个理论本身无法解释为什么我们在美国没有看到严重病例，而在[东南亚]的病例死亡率超过50%；那些在东南亚的人也感染了季节性流感病毒。”河冈义裕写道。人类在亚洲报告的病例继续显示出比在美国看到的更高的严重疾病率，尽管许多是由与北美不同的病毒版本引起的。韦比表示赞同。“有很好的证据表明，2009年H1N1的N1比2009年前的H1N1病毒的N1对H5N1的N1具有更高的交叉反应性。但我认为人类群体并没有改变。”他说，“毕竟，许多人仍然会因感染这些病毒而患上季节性流感。显然，预先存在的免疫力发挥了作用，但我认为它在当前情况下并没有比以前更大。”
前CDC流感部门主任南希·考克斯也质疑这一理论，指出2014-2015年，埃及报告了约165例H5N1病例，其中30%是致命的。“如果2009年H1N1大流行提供了交叉保护，就不应该有这么多严重的人类病例。”考克斯说，她是世界卫生组织派往埃及调查那一次疫情的成员之一。克拉认证为，这里发挥作用的是H5N1病毒在北美和其他部分地区传播的神经氨酸酶的变化。2020年出现的2.3.4.4b分支病毒的神经氨酸酶形状与大多数先前版本的H5N1病毒上的蛋白质不同。“我的假设是，它对[神经氨酸酶]抗体介导的抑制更为敏感。”他写道。
假设：公共卫生官员之前未意识到大量轻微的H5N1人类病例，导致H5的估计致死率被大大高估。现在我们才看到了感染的全貌。
自1997年香港首次发现H5N1感染人类以来，已报告约970例人类病例，其中约470人死亡。这意味着致死率为48%。
长期以来，人们一直认为这种计算——已知死亡人数占已知病例的比例——人为夸大了H5N1的致死率，因为严重感染更容易被发现。也许今年美国的病例正在揭示之前未被发现的部分冰山？
帕莱塞是认为H5N1致死率被高估的人之一。2012年，他在《美国科学院院报》上发表了一篇评论，与合著者塔亚·王一起认为，基于报告的病例和死亡人数计算的致死率可能高估了几个数量级。如果属实，这意味着致死率不会是两位数或一位数，而是一个小数点后的百分比。流感领域的每个人都知道H5N1的致死率被高估了。但帕莱塞关于这个数字被高估的程度的观点并不普遍。
“我不确信致病性如此低，但肯定同意彼得的观点，即50%是一个显著的高估。”福奇尔说。
世界卫生组织全球流感项目负责人张文庆表示，多年来血清学研究表明，确实存在一些未被发现的病例，这些病例可能是无症状或轻症，主要出现在受影响农场的工人中。同样，在亚洲，病例监测更有可能发现需要住院治疗的严重感染，而不是症状较轻的人。可用数据并未表明普通人群中有很多未被发现的病例。“如果考虑所有这些因素，[致死率]可能会有所变化，但不会有很大的变化。”张文庆说。
即使这些轻微感染显示这种病毒不像人们想象的那么致命，要让流感专家的担忧消除，还有很长的路要走。“请不要忘记，我们知道的对人类最具毒性的流感（西班牙流感）的致死率也只有2%。”福奇尔指出。据估计，1918年大流行期间，全球有5000万至1亿人死亡。
西雅图弗雷德哈钦森癌症研究中心的进化病毒学家杰西·布鲁姆指出，如果H5N1引发大流行，我们现在看到的病毒不会是我们将来要对付的病毒。要做到这一点，他说，病毒必须发生突变，以便能够在人与人之间轻松传播；这些变化可能会改变病毒引发疾病的严重程度。“因此，目前无法有信心地预测H5N1是否会适应人类传播，如果适应的话，疾病的严重程度会如何。”布鲁姆说，“因此，我认为最好的做法是采取合理的步骤为可能的H5N1大流行做准备，同时认识到这种大流行是否会发生以及如果发生会有多严重都是不确定的。”
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