新发现的酶在金鸡纳树中发挥关键作用，用于生产抗疟药物奎宁和其他重要生物碱。这为这些活性成分的生物技术生产开辟了可能性。
几个世纪以来，金鸡纳树如何产生其珍贵的生物碱（包括用于治疗疟疾的救命药物奎宁）一直是个谜。如今，来自耶拿马克斯·普朗克化学生态学研究所的研究团队与佐治亚大学的同事一起揭开了这个秘密。在一项新研究中，科学家们展示了植物如何逐步构建奎宁特有的复杂分子框架。研究人员识别出了催化植物内化学反应的关键酶。这项研究为可持续、高效地在实验室生产天然物质（如奎宁及相关活性成分）开辟了新途径。
奎宁的350年历史：从克丘亚树皮到化疗药物，耶拿的重要里程碑
350多年来，奎宁和金鸡纳树（Cinchona spp.）的其他提取物一直是治疗疟疾的唯一有效药物。疟疾是一种由疟原虫属单细胞寄生虫引起、通过按蚊传播的热带发热疾病。“金鸡纳树”这个名字实际上源自南美洲，来自克丘亚语“quina-quina”，意为“树皮中的树皮”。粉末状的奎纳-奎纳很可能在17世纪由耶稣会士带到欧洲，作为一种有效的退热药。直到19世纪初，奎宁才被确定为金鸡纳树皮中的活性成分，并通过酒精提取工艺分离出来。“奎宁是最早从自然资源中分离出来的活性成分之一，也是第一种纯化学治疗药物。今天它仍然用于治疗疟疾，例如在中非热带地区，疟疾是常见的疾病和死亡原因。”该研究的主要作者之一、耶拿马克斯·普朗克化学生态学研究所天然产物生物合成系的博士后研究员布莱斯·金巴迪·隆贝说。他本人来自刚果民主共和国，一个位于中非的国家。
金鸡纳生物碱包括奎宁（一种存在于汤力水和苦柠檬等饮料中的苦味物质）和奎尼丁（一种治疗心律失常的药物），有着悠久的历史。除了医学意义外，金鸡纳生物碱还被用作许多化学过程中的催化剂。耶拿在奎宁研究中发挥了特别重要的作用，因为正是在耶拿的弗里德里希·席勒大学，化学家保罗·拉贝于1908年首次描述了奎宁的分子结构。
长期寻找金鸡纳生物碱生物合成的关键
金鸡纳树中的生物碱价值极高，估计年经济价值达20亿美元。然而，工业生产过程涉及从大规模热带种植园种植的金鸡纳植物中提取和纯化这些化合物。因此，金鸡纳树如何产生这些活性成分的问题成为100多年来研究的重点。解开这个谜团因多种因素而变得复杂，包括金鸡纳生物碱结构的复杂性和独特性、对中间产物了解有限（这使得难以预测可能参与该途径的酶的类型），以及分析方法的不足。此外，在温室和无菌条件下栽培红金鸡纳树也带来了挑战。
先前在耶拿的研究阐明了代谢途径的第一部分，并确定了中间产物柯兰亭醛。进一步的实验表明，该中间产物被植物转化为最终的金鸡纳生物碱。然而，这种转化的机制和涉及的酶仍然未知。“具体来说，我们想知道：柯兰亭醛骨架的转化是如何发生的，哪些酶催化了该过程？这些酶能否用于在模式生物中轻松、快速、可控地生产金鸡纳生物碱？这些酶能否用于生产自然界中不存在的新金鸡纳生物碱类似物？”博士生周廷安描述了该研究的目标。
金鸡纳树如何产生其神奇分子：科学侦探故事
为了理解金鸡纳树如何产生金鸡纳生物碱，科学家们解开了一个复杂的谜题，类似于化学侦探工作。首先，他们将特殊标记的前体添加到红金鸡纳树（Cinchona pubescens）的叶子、茎和根中，然后追踪这些前体如何转化为后续化合物，寻找植物组织中的标记“痕迹”。这使他们能够识别出三种先前未知的中间产物作为关键拼图块。然后，他们寻找催化这些中间产物转化的酶。利用植物不同部位中的基因和蛋白质数据，以及与相关植物物种的比较，研究人员发现了两种产生一种新发现的中间物质——丙二酰柯兰亭醇的酶。为了测试丙二酰柯兰亭醇是否是代谢途径的一部分，科学家们使用了一种方法暂时关闭制造该化合物的基因，从而证实丙二酰柯兰亭醇是奎宁和其他金鸡纳生物碱的前体。
最大的挑战之一是找到负责将丙二酰柯兰亭醇转化为一种新发现的中间产物（称为金鸡纳碱）的酶。经过多次失败的尝试，研究团队通过结合来自不同植物物种和部位中的基因活性、蛋白质和基因模式数据，识别出了正确的基因。从其序列来看，这种酶似乎是一种转移酶。研究人员非常惊讶地发现，一种转移酶能够执行这种不寻常的环化反应。
然后，研究人员证明金鸡纳碱中间产物经历另外两个反应，形成所谓的“喹啉-奎宁环骨架”。“在一系列由两种不相关酶催化的转化中，骨架从吲哚环系统扩展为喹啉环系统。我们将这些酶鉴定为一种α-酮戊二酸依赖性双加氧酶和一种细胞色素P450。”布莱斯·金巴迪·隆贝总结了生物合成过程。
研究团队随后成功地利用这些酶生产了已知的药用化合物以及可能用于医疗目的的衍生物。
从树皮到实验室：可持续药物生产的突破
“我们的研究进一步证明了自然是最好的化学家。我们发现的酶开辟了广泛的可能性，包括生物技术生产具有医学或化学价值的化合物。”该研究的领导者、马克斯·普朗克化学生态学研究所所长、天然产物生物合成系主任莎拉·奥康纳说。
科学家们预测，目前通过从金鸡纳树皮中提取来生产必需金鸡纳生物碱的方法，最终将转向合成生物学方法。
科学联系人：
布莱斯·金巴迪·隆贝博士，马克斯·普朗克化学生态学研究所天然产物生物合成系，地址：德国耶拿，汉斯-克诺尔大街8号，邮编07745，电话：+49 3641 57-1214，电子邮件：blombe@ice.mpg.de
周廷安，马克斯·普朗克化学生态学研究所天然产物生物合成系，地址：德国耶拿，汉斯-克诺尔大街8号，邮编07745，电话：+49 3641 57-1214，电子邮件：tzhou@ice.mpg.de
莎拉·奥康纳教授，马克斯·普朗克化学生态学研究所天然产物生物合成系，地址：德国耶拿，汉斯-克诺尔大街8号，邮编07745，电话：+49 3641 57-1200，电子邮件：oconnor@ice.mpg.de
原始出版物：
金巴迪·隆贝，B.；* 周，T.；* 康，G.；伍德，J. C.；汉密尔顿，J. P.，加塞，K.；中村，Y.；阿拉姆，R. M.；迪尔克斯，R. P.；卡普蒂，L.；布埃尔，C. R.；奥康纳，S. E.（2026）。金鸡纳生物碱的生物合成。《自然》，doi: 10.1038/s41586-026-10227-x。
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马克斯·普朗克化学生态学研究所的新闻信息
马克斯·普朗克化学生态学研究所天然产物生物合成系
图片：
周廷安、莎拉·奥康纳和布莱斯·金巴迪·隆贝
来源：安吉拉·奥弗迈尔
版权：马克斯·普朗克化学生态学研究所
金鸡纳树的幼苗和树皮
来源：安吉拉·奥弗迈尔
版权：马克斯·普朗克化学生态学研究所
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