2026年3月10日
专家评论：关于女性血液中p-tau217水平与痴呆及轻度认知障碍风险的队列研究
《JAMA Network Open》发表的一项研究探讨了血液中p-tau217水平与痴呆风险的关系。
拉夫堡大学生物心理学教授、国家运动与运动医学中心痴呆研究主任Eef Hogervorst教授表示：
“本研究采集了2766名女性的血样，这些女性于1996/1999年被招募参加一项临床试验，并随访至2021年，以确定血浆p-tau217（阿尔茨海默病的生物标志物）是否与接受激素治疗有关。激素治疗包括联合治疗（针对子宫完整的女性使用雌激素和孕激素）或单独雌激素治疗（针对已切除子宫的女性）。
“作者发现，该生物标志物水平升高会增加痴呆风险，且在处方联合激素治疗的女性中风险显著更高。单独使用雌激素的女性则未出现此现象。这种关联在70岁以上女性、白人女性以及携带痴呆遗传风险因子APOE e4基因型的女性中更为强烈。研究还发现轻度认知障碍（前驱痴呆）的风险也增加，但在黑人女性中未观察到，这可能与纳入研究的人数较少有关。
“这并非女性健康倡议记忆研究首次报告此类效应。事实上，其在2002/2003年的论文就提出联合激素治疗使痴呆风险加倍，该临床试验也因此提前终止，同时还存在其他风险（如乳腺癌）增加。重要的是，这些效应仅在65岁以上女性中观察到，而通常激素治疗不会给这个年龄段的女性处方。然而，这些论文导致许多女性停止激素治疗，包括那些接近平均绝经年龄（约51岁）的女性。
“2017年，Espeland报告了该队列的后续分析，显示在较早年龄（50-54岁，即大多数女性因更年期症状而服用激素治疗的时期）处方的激素对认知功能或衰退没有影响（即所谓的WHIMSY子研究）。这是在为期5-7年的激素治疗试验停止后6-7年测量的，当时这些女性平均年龄为67岁。其他临床试验（如KEEPS和ELITE）也得到类似结果，显示在接近自然绝经平均年龄、相对健康的女性中，长达10年的联合激素治疗安全性良好，但无认知益处。
“然而，在WHIMS研究的老年女性（当时约70岁，且在65岁后开始治疗）中，整体认知功能（用于检测痴呆）出现下降，尤其是在基线认知水平较低的女性中更为严重。Coker等人在2010年对该队列的另一项分析报告称，在WHIMS研究初始纳入8年后，老年联合激素治疗者的MRI脑扫描显示海马和额叶体积有减小趋势。这可能表明联合激素治疗会加重已有病理和较低认知储备对晚年痴呆风险的影响。
“当前的WHIMS研究为这些数据增添了新证据。它证实了我们基于国家注册数据的荟萃分析结果：在60岁以后使用联合激素治疗的老年女性中，阿尔茨海默病风险增加。我们也发现，在接近绝经年龄的女性中，若处方时间超过10年，阿尔茨海默病风险略有增加。需要更多研究来调查哪些人群在长期使用联合激素治疗时存在认知衰退和痴呆的风险。血管舒缩症状的严重程度与晚年痴呆有关。然而，临床试验和大多数国家注册数据表明，在中年接近绝经年龄时服用激素治疗5年或更少时间，并未发现认知衰退或阿尔茨海默病风险增加。”
爱丁堡大学神经退行性疾病教授、英国痴呆症研究所部门负责人、英国神经科学协会前主席Tara Spires-Jones教授表示：
“这是一项由加州大学圣地亚哥分校Shadyab博士及其同事进行的、设计良好的观察性研究，表明种族、年龄和使用激素替代疗法都会影响血液检测对女性认知衰退和痴呆的预测能力。该血液检测检测的是tau蛋白的一种形式，这种蛋白会在阿尔茨海默病期间在大脑中积累。在本研究中，作者分析了2766名参加雌激素单独、雌激素加孕激素或安慰剂随机试验的女性数据，并计算了研究开始时血样中的p-tau217水平在随后25年内预测认知障碍或痴呆风险的效果。与许多其他研究一致，血液中p-tau217水平较高的参与者更可能发展出认知障碍或痴呆。该研究有几个优于以往数据的优势，包括长达25年的随访时间，表明这项检测可以在症状出现前25年提示某人可能发展成痴呆。另一个优势是考察了激素替代疗法的影响，作者发现p-tau217血液检测与痴呆的关联在服用雌激素加孕激素的女性中更强，而单独使用雌激素则没有。此外，作者还考察了种族和年龄的影响，显示血液p-tau217与白人女性痴呆风险的关联强于黑人女性，且70岁以上女性的关联强于较年轻者。了解年龄、种族和激素替代疗法如何影响这类血液检测的解读，对未来的临床试验至关重要。然而，需要考虑重要的局限性：这类数据无法解释为何激素替代疗法和种族会影响该检测的有效性，这是未来研究的重要问题。虽然血液p-tau217已被公认为阿尔茨海默病早期脑部变化的良好标志物，但并非所有出现这些脑部变化的人都会发展成痴呆，因此阳性检测并不保证一定会发病。”
牛津大学神经学教授Masud Husain教授表示：
“这是一项令人印象深刻的研究，它独特地分析了随访长达25年的女性血样。结果显示，血液中的p-tau217水平提供了未来痴呆风险的指标。这些结果进一步支持了越来越多的证据，即检测血液p-tau217可能是筛查痴呆高风险人群的重要方法，早于诊断前多年。”
英国阿尔茨海默病研究所研究主任Sheona Scales博士表示：
“女性受痴呆影响的可能性是男性的两倍，但我们不理解这种差异的原因。在这项涉及近3000名记忆和思维无障碍女性的、设计良好的大型研究中，研究人员发现血液中一种名为p-tau217的蛋白质水平升高，可以在症状开始前长达25年预测痴呆或轻度认知障碍。本研究为越来越多的探索血液生物标志物能否在症状出现前数十年识别痴呆高风险人群的研究增添了新证据。研究人员还发现，血液p-tau217水平可能受到多种不同因素的影响，例如激素替代疗法、种族、APOE 4状态和年龄。这凸显了需要更多研究来了解这些因素如何在女性一生中以及更广泛的人群中相互作用。就目前而言，这些血液检测正迅速成为标准痴呆诊断评估中的有力工具。但我们仍在了解这些检测如何在无轻度认知障碍或痴呆体征和症状的人群中发挥作用，因此它们目前还不是独立的检测。虽然结果令人鼓舞，但在这些检测可用于可靠预测常规医疗中的痴呆之前，还需要更多研究。如果您担心自己的记忆力，应该咨询您的全科医生。”
曼彻斯特大学疾病蛋白质组学教授Richard Unwin教授表示：
“在我看来，这份新闻稿的标题具有误导性。血液检测并非像人们通常理解的那样‘预测’早期痴呆；如果结果超过某个阈值，它并不能告诉你是否会发展成痴呆，而且准确度也不高。我们知道，在出现明显的痴呆症状之前，大脑已经发生了变化数十年，其中之一就是p-tau217分子的积累。本研究的研究人员测量了大量女性血液中的p-tau217水平，然后追踪她们平均15年（最长25年），观察哪些人出现了痴呆或轻度认知障碍。他们表明，如果你的p-tau217水平显著高于平均水平，那么你比低水平的人更可能发展成痴呆。这并不能预测你一定会得痴呆。这种风险的增加可能略高于与吸烟或大量饮酒相关的痴呆风险，这很可能反映了这些早期的无症状脑部变化。这是有用的信息——尽管不是对未来痴呆诊断的预测，但它能让个体有机会管理自己可控的风险因素，例如戒烟、戒酒、锻炼和保持健康体重。”
帝国理工学院神经精神病学临床副教授Ivan Koychev博士表示：
“这是一项设计良好的研究，为越来越多的证据表明血液生物标志物p-tau217与未来阿尔茨海默病相关的脑部变化有关。然而，关于血液检测能在症状出现前25年预测痴呆的说法应谨慎对待。研究表明，老年女性中较高的p-tau217水平与在长达25年的随访期间出现轻度认知障碍或痴呆的风险较高相关，但这反映的是队列观察的时间长度，而非一项能可靠地提前数十年预测个体患病风险的检测。同样重要的是要认识到，轻度认知障碍并非痴呆，许多轻度认知障碍患者并不会发展成痴呆。在类似的研究中，将轻度认知障碍和痴呆合并为一个结果可能使关联显得更强，但两者在临床上处于不同阶段，对患者和医疗系统的影响也不同。轻度认知障碍是一种风险状态，而非确立的疾病，因此在解释结果时需要谨慎，尤其是在考虑这些生物标志物如何在真实世界的临床决策中使用时。现在更大的问题是这些生物标志物如何转化为实际临床实践。老年人中的痴呆通常由几种重叠的脑部疾病引起，而研究队列并不总是能代表常规医疗人群；此外，p-tau217只告诉我们关于阿尔茨海默病的情况。了解像p-tau217这样的检测在日常临床环境中的表现，以及它们是否能以经济有效的方式有意义地改善诊断和护理，将是广泛应用这些检测之前的关键。”
《老年女性血浆磷酸化tau 217与偶发性轻度认知障碍和痴呆》 由Aladdin H. Shadyab等人撰写，于英国时间2026年3月10日星期二15:00发表在《JAMA Network Open》上。
DOI：10.1001/jamanetworkopen.2026.1295
利益声明
Eef Hogervorst教授：我曾担任NICE 2024年更新的英国激素替代疗法与痴呆指南以及ESHRE 2016年欧洲指南的顾问。
Tara Spires-Jones教授：我与本研究无利益冲突，但在过去10年中曾因咨询、审稿、学术讲座或合作研究从以下机构获得报酬：AbbVie、Sanofi、Merck、Scottish Brain Sciences、Jay Therapeutics、Cognition Therapeutics、Ono、Novo Nordisk、Eisai和Boehringer Ingelheim，并担任Spires-Jones Neuroscience, Ltd的董事以提供咨询。此外，我还担任英国神经科学协会和Brain的受托人，并担任多家慈善机构和非营利组织的科学顾问。
Masud Husain教授：“我没有利益冲突。”
Sheona Scales博士：“无利益冲突。”
Richard Unwin教授：我是Complement Therapeutics的联合创始人兼股东，但他们不从事阿尔茨海默病/神经退行性疾病领域的工作。
Ivan Koychev博士：Ivan Koychev是NIHR、英国阿尔茨海默病研究所、阿尔茨海默病协会和People's Lottery血液生物标志物挑战项目的联合负责人，该项目评估了血液生物标志物在真实世界NHS痴呆护理中的效用和卫生经济学。他获得了Novo Nordisk的一项研究者发起的研究资助。他收取过Novo Nordisk、Zylorion、Johnson & Johnson的咨询费。他还从Novo Nordisk和Eisai获得非推广性教育活动的演讲费。他是痴呆领域几家医疗设备公司（Five Lives、Prima Mente、Oxford Brain Diagnostics）的付费医学顾问。
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