奥兰多——在一项可能改变临床实践的III期试验中，非共价布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂佳瑞帕（pirtobrutinib/Jaypirca）对慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的疗效优于共价抑制剂依鲁替尼（ibrutinib/Imbruvica）。该试验主要分析显示，佳瑞帕组整体缓解率（ORR）达87%，而依鲁替尼组为78.5%。在复发/难治性（R/R）患者中，佳瑞帕显著提高缓解率；在初治患者中也呈现有利趋势。
无进展生存期（PFS）的初步分析表明，在意向治疗（ITT）人群中，佳瑞帕使风险比显著降低；在R/R人群中则呈现改善趋势。对于初治患者（探索性终点），佳瑞帕带来无进展生存期风险比73%的显著降幅。俄亥俄州立大学综合癌症中心的詹妮弗·沃亚奇（Jennifer Woyach）博士在美国血液学会（ASH）会议新闻发布会上报告称，佳瑞帕总体耐受性良好，尤其在75岁以上老年患者中表现突出。相关结果同步发表于《临床肿瘤学杂志》。
临床定位探讨
沃亚奇博士回应提问时表示：“这些数据，以及本次会议将公布的佳瑞帕对比苯达莫司汀-利妥昔单抗（BR）方案的初治试验结果，可能使佳瑞帕提前应用于更早期治疗线。但要确定哪些患者最适合初治使用佳瑞帕，仍需更长期随访并持续评估安全性。”她补充道：“鉴于其优异的安全性，老年及体弱患者可能尤其受益。”
威斯康星大学麦迪逊分校的劳拉·迈克利斯（Laura Michaelis）博士提出，佳瑞帕更佳的毒性特征或可降低CLL治疗成本：“例如，接受依鲁替尼治疗的患者常需联用降压药、房颤治疗药物等。是否会收集药物不良事件带来的下游成本数据？”沃亚奇确认BRUIN-CLL-314试验未包含此类信息，但承认：“这是个关键问题，如同药片负担等影响患者的因素，并发症带来的经济负担可能显著更高。”
杜阿尔特希望之城癌症中心的泰塞尔·菲利普斯（Tycel Phillips）博士（未参与本研究）认为，该研究“在美国至少尚未改变临床实践”。他向MedPage Today表示：“研究印证了既定趋势：新一代BTK抑制剂安全性更佳，可能提升依从性、延长治疗周期，从而改善缓解率和无进展生存期。但大型人群研究尚未解决关键问题——若患者在使用非共价抑制剂后进展，共价抑制剂是否仍可行。”他补充道，该结果在仅批准依鲁替尼的国家“可能更具变革性”。
莫菲特癌症中心的哈维尔·皮尼利亚（Javier Pinilla）博士指出，随着CLL治疗选择增多（包括BTK抑制剂之外的方案），联合疗法研究热度上升。一项预计明年首次公布数据的二线试验，正在比较佳瑞帕联合维奈托克（venetoclax/Venclexta）和利妥昔单抗，与维奈托克-利妥昔单抗方案的疗效。ASH会议同期公布的佳瑞帕联合维奈托克及奥妥珠单抗（obinutuzumab/Gazyva）试验更新结果显示，其微小残留病灶（MRD）清除率“优于其他方案”。皮尼利亚表示：“我们认为这传递出重要信号，值得深入探索。”他补充道，鉴于佳瑞帕良好的副作用特征，其可能适用于合并症多的老年/体弱患者，且后续治疗非主要考量；但BRUIN-CLL-314目前尚未改变临床实践，需更长期随访以明确其在CLL管理中的最佳定位。
核心研究结果
沃亚奇在阐述BRUIN-CLL-314试验设计原理时指出，依鲁替尼等共价（不可逆）BTK抑制剂虽“革新了CLL及小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的治疗格局”，但“药理学局限性”可能影响疗效。非共价抑制剂最初旨在克服共价BTK抑制剂的耐药性及毒性，“我们假设佳瑞帕相比共价抑制剂可能兼具疗效提升与耐受性改善”。既往研究已证实佳瑞帕对既往接受共价BTK抑制剂治疗的患者有效。
该多中心试验纳入既往未暴露于BTK抑制剂的CLL/SLL患者（初治或R/R），随机分配至单药佳瑞帕或依鲁替尼组。数据分析涵盖662例患者，统计效力可验证佳瑞帕在ITT或R/R人群中的非劣效性。R/R患者约占研究人群三分之二。
主要分析显示，佳瑞帕在ITT人群中达到非劣效性统计标准（P=0.0035），R/R人群中同样显著（84.0%对74.8%，P=0.0175）。初治患者中佳瑞帕缓解率更高，但未达非劣效性统计学意义（92.9%对85.8%，P=0.0886）。中位随访20-22个月的PFS分析显示，ITT人群中佳瑞帕显著优于依鲁替尼（风险比0.569，95%置信区间0.388-0.834，P=0.0034）；而中位随访16-18个月的R/R人群中差异不显著（风险比0.729，95%置信区间0.47-1.128）。初治患者的探索性PFS分析同样显示佳瑞帕显著优势（风险比0.239，95%置信区间0.0980-0.586，P=0.0007）。
治疗相关不良事件发生率（所有级别及≥3级）两组相近，但依鲁替尼组需因不良事件减量的患者比例超佳瑞帕组两倍（18.2%对7.9%）。除房颤外（依鲁替尼组所有级别13.5%对2.4%，≥3级4.0%对0.9%，75岁以上患者差异更显著），两组重点关注不良事件总体相似。
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